Новая эра в лечении аутоиммунных заболеваний: ученые нашли способ отключить воспаление, не трогая иммунитет

Ученые из Института Скриппса (Scripps Research) под руководством профессора Серджио Д. Каца обнаружили новый класс лекарственных соединений, получивших название эндотоллины, которые избирательно уменьшают вредное воспаление при аутоиммунных заболеваниях, не подавляя при этом способность организма бороться с инфекциями. Результаты этого прорывного исследования, открывающего путь к более целенаправленной терапии волчанки и ревматоидного артрита, опубликованы в авторитетном научном журнале Nature Chemical Biology.

Разработанная учеными из Института Скриппса стратегия кардинально отличается от традиционных подходов к лечению аутоиммунных заболеваний. Современные методы терапии, такие как применение гидроксихлорохина, направлены на широкую блокаду эндосом — внутренних клеточных компартментов, что неизбежно приводит к серьезным побочным эффектам, включая проблемы с желудочно-кишечным трактом и повреждение зрения, из-за которых многие пациенты вынуждены прекращать лечение. В отличие от этого, команда Каца сосредоточилась на тонком молекулярном механизме, а именно на так называемом «молекулярном рукопожатии» между двумя специфическими белками внутри иммунных клеток — Munc13-4 и синтаксином 7. Это взаимодействие необходимо для активации Toll-подобных рецепторов (TLR) внутри эндосом, которые в норме распознают чужеродную ДНК и РНК вирусов и бактерий. Однако при аутоиммунных патологиях эти рецепторы становятся гиперактивными, ошибочно атакуя собственные нуклеиновые кислоты организма и запуская хроническое деструктивное воспаление.

В ходе исследования, проведенного при поддержке Центра молекулярного скрининга института в сотрудничестве с соавтором Хью Розеном, ученые выполнили скрининг примерно 32 тысяч химических соединений. Ключевым новшеством их подхода стало тестирование в неповрежденной клеточной среде, в отличие от традиционных методов, которые извлекают белки из их естественного окружения. Как объясняет первый автор исследования Дженнифер Джонсон, «поддерживая белки в их естественной среде, мы повышаем вероятность того, что найденные нами соединения действительно будут эффективны в живых клетках». В результате был идентифицирован наиболее эффективный кандидат — соединение ENDO12, которое специфически блокирует связку Munc13-4 и синтаксина 7, не нарушая другие жизненно важные клеточные процессы. Поскольку белок Munc13-4 присутствует преимущественно в иммунных клетках, такое воздействие обеспечивает высокую точность подавления воспаления.

Эксперименты на животных моделях подтвердили эффективность и безопасность нового подхода. Введение ENDO12 значительно снижало уровни ключевых воспалительных маркеров в крови, включая интерлейкин-6 (IL-6), интерферон-гамма (IFN-γ) и фермент миелопероксидазу. При этом, что особенно важно, соединение не ухудшало способность организма бороться с реальной вирусной инфекцией: подопытные животные демонстрировали нормальный противовирусный иммунный ответ. Эта избирательность решает главную проблему классических иммуносупрессивных препаратов, которые делают пациентов уязвимыми перед инфекциями.

Комментируя значение работы, Хью Розен подчеркнул: «Большинство методов лечения аутоиммунных заболеваний купируют симптомы; они не меняют основное течение заболевания. Что интересно в этом подходе, так это его потенциал в качестве модификатора заболевания: он направлен на конкретные молекулярные механизмы, которые вызывают воспаление, а не на широкое подавление иммунной системы». Профессор Серджио Д. Кац добавляет, что «ключевым компонентом нашего подхода является понимание биологических механизмов, лежащих в основе процесса. Достигнув этого в первую очередь, мы сможем легче воздействовать на путь, вызывающий воспаление, не затрагивая другие важные процессы».

Помимо терапии волчанки, ревматоидного и ювенильного артрита, которыми в совокупности страдают более 15 миллионов американцев, ученые предполагают, что эндотоллины могут найти применение при лечении опасных цитокиновых штормов, наблюдающихся у тяжелых пациентов с COVID-19 или в качестве побочного эффекта CAR-T-терапии рака. В ближайших планах команды — тестирование соединений на более точных моделях аутоиммунных заболеваний человека и оптимизация их химической структуры для потенциального клинического применения.

Коротко о результате исследования: разработанные учеными Института Скриппса эндотоллины, в частности соединение ENDO12, способны избирательно блокировать патологическое воспаление при аутоиммунных заболеваниях, не подавляя общий иммунитет и не повышая восприимчивость к инфекциям. Хотя до внедрения в клиническую практику еще далеко, эти соединения уже доказали свою эффективность в доклинических моделях и представляют собой новый класс потенциальных препаратов, меняющих течение болезни, а также точный инструмент для изучения фундаментальных механизмов нейродегенерации и иммунной дисфункции.