Определена новая мишень в метаболической терапии рака

Исследователи из Медицинского центра Университета Дьюка и Медицинской школы Университета Уэйк Форест совершили важное открытие в области клеточного метаболизма, идентифицировав фермент ALDH4A1 как третий структурный компонент митохондриального комплекса переноса пирувата (MPC). Ранее считалось, что MPC состоит только из двух субъединиц — MPC1 и MPC2, которые формируют гетеродимер, необходимый для транспорта пирувата в митохондрии. Однако новое исследование, опубликованное в Nature Cell Biology, демонстрирует, что ALDH4A1, митохондриальный фермент, участвующий в метаболизме пролина, также входит в состав MPC, образуя тримерную структуру, критически важную для стабильности комплекса и эффективного импорта пирувата.

Роль MPC в клеточном метаболизме и онкогенезе

Импорт пирувата в митохондрии — ключевой этап энергетического метаболизма, связывающий гликолиз в цитозоле с окислительным фосфорилированием в митохондриях. Нарушения этого процесса могут приводить к накоплению пирувата в цитозоле, что способствует гликолитическому метаболизму, характерному для раковых клеток (эффект Варбурга). Снижение активности MPC связано с усилением пролиферации, миграции и метастазирования опухолевых клеток, что делает его важной мишенью для исследований в области онкологии.

Методология и ключевые результаты

Исследователи использовали комплексный подход, включающий:

• Реконструкцию протеолипосом для изучения функциональной активности MPC.
• Синий нативный электрофорез (BN-PAGE) и коиммунопреципитацию, подтвердившие взаимодействие ALDH4A1 с MPC1 и MPC2.
• Масс-спектрометрию, выявившую физическую ассоциацию ALDH4A1 с комплексом MPC.
• Измерение поглощения пирувата и потребления кислорода, показавшие, что ALDH4A1 необходим для эффективного транспорта пирувата и его последующего окисления в цикле трикарбоновых кислот (TCA).

Эксперименты на клеточных моделях продемонстрировали, что дефицит ALDH4A1 приводит к:

• Нарушению целостности MPC и снижению импорта пирувата.
• Активации гликолиза и накоплению лактата, что соответствует метаболическому перепрограммированию по Варбургу.
• Усилению пролиферации, миграции и ангиогенеза опухолевых клеток.
• Росту опухолей в моделях ксенотрансплантатов у мышей.

Напротив, сверхэкспрессия ALDH4A1 подавляла рост опухоли, что указывает на его роль как потенциального супрессора онкогенеза.

Влияние ингибитора MPC UK5099

Интересно, что обработка клеток UK5099, известным ингибитором MPC, нарушала взаимодействие ALDH4A1 с комплексом MPC, но не влияла на стабильность димера MPC1/2. Это свидетельствует о том, что ALDH4A1 может быть мишенью для фармакологического воздействия, направленного на регуляцию метаболизма пирувата в раковых клетках.

Заключение и перспективы

Открытие ALDH4A1 как структурного компонента MPC расширяет понимание регуляции митохондриального метаболизма. Помимо своей известной роли в метаболизме пролина, ALDH4A1 оказывается критическим игроком в поддержании энергетического баланса клетки, предотвращая избыточное накопление цитозольного пирувата и подавляя онкогенные метаболические сдвиги.

Перспективы дальнейших исследований включают:

• Разработку терапевтических стратегий, нацеленных на ALDH4A1-MPC для коррекции метаболических нарушений при раке.
• Изучение влияния мутаций в ALDH4A1 на развитие других метаболических заболеваний.
• Поиск новых ингибиторов или активаторов MPC, модулирующих его взаимодействие с ALDH4A1.

Это исследование подчеркивает сложность регуляции клеточного метаболизма и открывает новые пути для борьбы с раком через воздействие на митохондриальные транспортные механизмы.