ФАРМАКОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ
Фармакология клиническая (греческий pharmakon лекарство + logos учение) — медицинская наука, изучающая все аспекты действия лекарственных средств на организм человека.
Основными задачами фармакологии клинической как науки являются изучение фармакокинетики (см.), фармакодинамики (см.), взаимодействия лекарственных средств, их побочного и токсического действия в целях обеспечения безопасности их применения и оптимизации лекарственной терапии (см. Фармакотерапия). Важным разделом фармакологии клинической является также проведение клинических испытаний новых фармакологических веществ. В технических докладах группы экспертов ВОЗ (1971) задачи фармакологии клинической сформулированы следующим образом: «1) улучшение лечения больных путем научной разработки методов более безвредного и эффективного применения лекарственных средств; 2) накопление информации о фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств на основе проведения научных исследований в клинических условиях; 3) передача накопленных знаний при обучении студентам-медикам, больничному персоналу и практическим врачам; организация лабораторных и информационных служб».
Развитие фармакологии клинической базируется на фундаментальных исследованиях экспериментальной фармакологии (см.), основных положениях и задачах клинической медицины. На развитие фармакологии клинической оказывают также влияние достижения фармации (см.), биохимии (см.), аналитической и физической химии (см. Аналитическая химия, Физическая химия), нормальной и патологической физиологии (см. Физиология, Патологическая физиология). В свою очередь, фармакология клиническая ставит ряд задач перед теоретическими и клин, дисциплинами, решение которых имеет большое научное и практическое значение.
Фармакология клиническая как самостоятельная наука сформировалась во 2-й половине 20 века. Развитию фармакологии клинической во многом способствовало внедрение в клиническую практику большого числа лекарственных средств (см.), что потребовало создания единой системы, позволяющей давать качественную и количественную оценку всех аспектов их действия на организм больного с целью выявления наиболее эффективных и безопасных препаратов. Известно, что данные, полученные при экспериментальном изучении лекарственных средств на животных, часто не соответствуют результатам, получаемым в клинике, особенно при длительном применении препаратов. Эти расхождения обусловлены главным образом различиями в интенсивности и характере метаболизма, выведения соединений, выраженности их фармакологических эффектов, возможностях регистрации изменений отдельных функций, а также трудностями моделирования многих патологических состояний на животных.
Для отечественной медицины всегда была характерна связь между экспериментальной фармакологией и клиникой, что нашло свое отражение в работах выдающихся отечественных ученых С. П. Боткина, И. П. Павлова, Н. П. Кравкова и др. Большой вклад в развитие фармакологии клинической в нашей стране внес Б. Е. Вотчал, который создал и внедрил в клинику систему изучения фармакодинамики лекарственных средств, развил принципы рациональной фармакотерапии и изучения побочного действия.
Одним из важнейших разделов фармакологии клинической является фармакокинетика (см.), к-рая изучает изменение во времени концентрации лекарственных средств и их метаболитов в организме. Фармакокинетика охватывает процессы всасывания, распределения, связывания в белками, метаболизма и выведения лекарственных средств. Развитие фармакокинетики стало возможным благодаря разработке и внедрению высокочувствительных методов определения лекарственных средств в биол. жидкостях — газожидкостной хроматографии, ферментно-химических, радиоиммунных и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов.
С помощью фармакокинетических исследований получено много практически ценных данных. Например, было показано, что всасывание лекарственных средств при пероральном применении зависит не только от их физико-химических свойств, но и от функционального состояния желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенностей питания и др. Так, снижение скорости абсорбции некоторых препаратов отмечается при язвенной болезни желудка, стенозе привратника, инфаркте миокарда и др. Имеется определенная зависимость биодоступности лекарственных средств от времени их приема по отношению к приему нищи. Показано, например, что биодоступность пропранолола (см.), дифенина (см.), карбамазепина увеличивается при их назначении во время или после еды по сравнению с приемом натощак, биодоступность изониазида (см.), леводопы (см. Диоксифенилаланин) при их одновременном приеме с пищей снижается. Всасывание других препаратов, напр. дигоксина (см.), может замедляться, но их биодоступность при этом не изменяется.
Изучение характера метаболизма позволило выделить так называемый эффект первого прохождения через печень, объясняющий низкую биодоступность пропранолола, аминазина (см.), ксикаина (см.) и др. В результате изучения особенностей биотрансформации (см. Фармакокинетика) ряда лекарственных средств в печени стало возможным выявить причину снижения клинического эффекта при длительном лечении бутадионом (см.), мепротаном (см.), фенобарбиталом (см.) и некоторыми другими лекарственными препаратами, обладающими способностью индуцировать микросома л ьные ферменты печени. Влияние ряда препаратов на активность ферментов печени во многих случаях обусловливает нежелательное взаимодействие лекарственных средств. Так, фенобарбитал, усиливая метаболизм бутамида (см.) и других антидиабетических средств из группы производных сульфанил-мочевины (см.), снижает эффективность последних; рифампицин (см. Рифамицины), усиливая биотрансформацию преднизолона (см.), уменьшает его противовоспалительное и противоаллергическое действие и т. д. Противоположные явления наблюдаются при применении препаратов, угнетающих активность печеночных ферментов. Например, метилдофа (см.) и циметидин (см. Антигистаминные вещества), угнетая ферменты печени, замедляют биотрансформацию других лекарственных препаратов и тем самым способствуют пролонгированию и усилению их эффектов.
Большое значение имеет изучение характера и степени связывания лекарственных средств с белками плазмы крови человека. Практическую значимость имеет нарушение процессов связывания в основном в тех случаях, когда препарат связывается с белком не менее чем на 85— 90% . Конкурируя за связь с белком, одни лекарственные средства могут вытеснять другие соединения, что ведет к повышению концентрации последних в плазме крови и может вызвать развитие побочного действия. Так, клофибрат (см.) повышает концентрацию дигитоксина (см.), ацетилсалициловая кислота (см.) — антикоагулянтов непрямого действия (см. Антикоагулянты). Степень связывания лекарственных средств с белками изменяется при патологических состояниях, которые характеризуются изменениями количества белков плазмы крови (нефротический синдром, ожоги и др.).
Изучение характера выведения лекарственных средств позволило обосновать необходимость снижения дозировок ряда препаратов при нарушении функции почек. Конкуренция за пути выведения является причиной повышения концентрации при комбинированном применении ряда лекарственных средств, например, увеличение содержания пенициллинов (см.), цефалоспоринов (см.) и аминогликозидов (см. Антибиотики) отмечается при их одновременном назначении с фуросемидом (см.), дигоксина — с хинидином (см.).
Процессы фармакокинетики динамичны и имеют возрастные колебания. У новорожденных происходит становление и формирование процессов всасывания, метаболизма и выведения лекарственных средств. При старении организма изменяются функции почек, кровоснабжение внутренних органов, замедляются метаболические реакции и выведение лекарственных средств. Наряду с указанными причинами на кинетику лекарственных средств может влиять вес тела.
В понятие фармакодинамики включают весь спектр биохимических и функциональных эффектов, а также локализацию и механизм их развития. Фармакология клиническая предусматривает максимально объективный контроль изменений функций организма под влиянием лекарственных веществ.
Весьма разнообразны конечные результаты фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств. В фармакодинамической фазе лекарственные средства вступают во взаимодействие с рецепторами (см. Рецепторы, клеточные рецепторы), в результате чего развиваются определенные эффекты. Применение лекарственных препаратов у человека, как правило, сопровождается развитием различных эффектов, отличающихся по своей направленности и длительности, что обусловлено воздействием на рецепторы разных типов или разной локализации, прочностью связи (обратимая, необратимая), характером действия (агонистическим, антагонистическим) и рядом других факторов. При оценке данных фармакодинамических исследований в фармакологии клинической большое внимание уделяется изучению специфического действия препарата, которое является результатом его влияния на определенный тип рецептора. Известно, что наблюдаемые различия клин, проявления такого взаимодействия обусловлены не только наличием какого-либо типа рецепторов в различных органах и системах, но и функциональными изменениями рецепторов при различных патологических состояниях. В связи с этим для фармакотерапии большое значение имеет избирательность действия лекарственных средств, взаимодействующих с определенным рецептором и вызывающих определенный функциональный эффект. Так, салбутамол, взаимодействуя с бета-2-адренорецепторами бронхов, вызывает их расслабление в малых концентрациях, при которых его стимулирующее влияние на сердце незначительно. В проявлении эффектов лекарственных средств существенное значение имеют возраст, пол, вес тела, состояние рецепторного аппарата, величие сопутствующих заболеваний, генетические факторы и взаимодействие препаратов. В основе многих видов побочного действия лежит генетически обусловленный контроль биохимических и ферментативных процессов. Например, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат—дегидрогеназы фенацетин (см.), примахин (см.) и сульфаниламидные препараты (см.) вызывают гемолитические реакции.
В связи с тем, что в процессе фармакотерапии часто назначают несколько препаратов, большое внимание в фармакологии клинической уделяется исследованиям по взаимодействию лекарственных средств. Под взаимодействием понимают феномен изменений эффекта одного лекарственного вещества под влиянием другого при их совместном поступлении в организм. Внимание исследователей привлекает возможность направленного изменения фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных веществ с целью повышения их эффективности и снижения возможных побочных эффектов. Полученные данные о циркадных ритмах (см. Биологические ритмы) легли в основу развития хронофармакологии (см. Фармакодинамика). Многообразие эффектов лекарственных средств и их зависимость от различных факторов обусловливают необходимость длительного изучения всех аспектов действия препаратов. В процессе наблюдения за эффектами лекарственных средств у некоторых из них были выявлены новые, весьма ценные свойства, например, иммуномодулирующие свойства противоглистного препарата левамизола (см.), способность фенобарбитала вызывать индукцию микросомальных ферментов и др.
Важным направлением фармакологии клинической являются клинические испытания (апробация) новых лекарственных средств. Основная цель клин, испытаний — установление эффективности, безопасности, уточнение дозировки и преимуществ данного лекарственного средства перед известными препаратами аналогичного типа действия, а также выяснение возможности и необходимости комбинированного применения нового препарата с другими лекарственными средствами.
В СССР организационные основы клинических испытаний являются частью государственной системы контроля лекарственных средств (см.). Клинические испытания лекарственных средств и фармакологических веществ проводятся в ведущих специализированных лечебных учреждениях, утвержденных приказом министра здравоохранения СССР в качестве клинических баз Фармакологического комитета М3 СССР (см. Фармакологический комитет).
Изучение особенностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств у человека позволяет определить не только терапевтические концентрации препаратов, рассчитывать их разовые и суточные дозы (см.), но и корригировать назначение препаратов с учетом функционального состояния внутренних органов и систем организма, прогнозировать возможность побочного действия, обосновать наиболее рациональные комбинации лекарственных средств и их оптимальные дозировки.
Развитие основных направлений фармакологии клинической способствовало разработке рациональных схем применения лекарственных средств, повышающих эффективность и безопасность фармакотерапии.
В совр. условиях особое значение при длительной фармакотерапии приобретает мониторное наблюдение (см.) не только за клин, проявлениями действия лекарственных средств, но и за их концентрациями в организме, что позволяет во многих случаях установить причину ослабления или усиления эффекта, предупредить развитие побочного действия.
Таким образом, фармакология клиническая является научной основой индивидуализации фармакотерапии. На основе данных фармакологии клинической возможно прогнозировать изменение эффектов лекарственных средств, особенностей их взаимодействия.
В СССР вопросы фармакологии клинической разрабатываются во многих научно-исследовательских учреждениях М3 СССР и АМН СССР, медицинских институтах, где созданы соответствующие кафедры, отделы и лаборатории.
В целях быстрейшего внедрения научных достижений фармакологии клинической в практическую медицину перспективным является введение в крупных больницах должности клинического фармаколога, в задачи которого должно входить определение потребности в лекарственных средствах, выбор оптимальных препаратов, их дозировки и режима применения, коррекция лечения, раннее выявление и предупреждение побочного действия лекарственных средств. Дальнейшее внедрение достижений фармакологии клинической в практическую медицину требует разработки и создания аппаратуры, позволяющей быстро и точно следить за концентрацией препаратов в биол. жидкостях, контролировать эффективность лечения в клинических и амбулаторных условиях.
Преподавание фармакологии клинической в нашей стране включено в учебные планы лечебных, педиатрических и стоматологических факультетов медицинских институтов.
Научными исследованиями по клинической фармакологии в СССР руководит проблемная комиссия при АМН СССР. Многие теоретические вопросы фармакологии клинической рассматриваются Всесоюзным обществом фармакологов и секцией по клинической фармакологии, созданной в рамках Московского терапевтического общества. Основные вопросы по фармакологии клинической публикуются в журнале «Фармакология и токсикология» и клинических журналах. В СССР издается также реферативный журнал «Клиническая фармакология» и журнал «Новые лекарственные средства».
См. также Несовместимость лекарственных средств, Побочные действия лекарственных средств.
Библиогр.:
Вальдман А. В., Алмазов В. А. и Цырлин В. А. Клиническая нейрофармакология гипотензивных средств, М., 1978;
Вотчал Б. Е., Очерки клинической фармакологии, М., 1965; Западнюк В. И., Гериатрическая фармакология, Киев, 1977; Клиническая фармакология, под ред.В. В. Закуеова, М., 1978; Лакин К. М. и Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981; Лакин К. М., Макаров В. А. и Новикова Н. В. Развитие исследований в области клинической фармакологии в СССР, Фарм. и токсикол., т. 45, № 3, с. 5, 1982; Скакун Н. П. Клиническая фармакокинетика, Киев, 1981; Clinical pharmacology, Basic principles in therapeutics, ed. by K. L. Melmon a.H. F. Morelli, N. Y. a. o., 1978; Drugtreatment, Principles and practice of clinical pharmacology and therapeutics, ed, by G. S. Avery, Sidney a. o., 1980; Laurence D. R. Clinical pharmacology, Edinburgh, 1973.
К. М. Лакин, В. Г. Кукес.