ГЕНОКОПИЯ

ГЕНОКОПИЯ (греч. genos род, происхождение + лат. copia множество) — сходные изменения одного и- того же признака под влиянием разных неаллельных генов, которые иногда называют миметическими генами гетерогенной группы. Термин «генокопия» предложен в 1957 г. нем. генетиком Нахтсхеймом (H. Nachtsheim). Г. известны у растений и животных, а также у человека. В качестве Г. рассматривается лишь сходство в конечных (морфол., физиол., клинических) признаках, в то время как первичные биохим, изменения, вызываемые контролирующими неаллельными генами, всегда различны.

У человека и животных известна наследственная непропорциональная карликовость (хондродистрофия), при к-рой ряд внешне похожих нарушений скелета контролируется генами разных локусов. Пигментная дегенерация сетчатки у человека, к-рая проявляется гемералопией (ночная слепота), прогрессивным концентрическим сужением поля зрения, снижением остроты центрального зрения и отсутствием электроретинограммы, может контролироваться несколькими аутосомными рецессивными генами, аутосомным доминантным геном и двумя разными рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме.

Г. с различным типом наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом) известны также для офтальмоплегии (см.), микрофтальмии, глухонемоты (см.), врожденной и инфантильной катаракты (см.). Рождение детей с нормальным зрением в браках между двумя больными индивидами с рецессивным врожденным амаврозом указывает на генетическую гетерогенность этого заболевания. У человека известно 12 форм наследственной глухоты, 6 из которых контролируются аутосомными доминантными генами, 3 — рецессивными генами и 3 — генами, локализованными в Х-хромосоме.

Наследственно и биохимически гетерогенными, но клинически сходными Г. оказались ряд форм гликогенозов (см.), мукополисахаридозов (см.) и суданофильной лейкодистрофии (см.).

Еще недавно считавшееся единой нозологической единицей слабоумие может быть обусловлено примерно 70 разными наследственными дефектами обмена. Принимая во внимание участие многих генов в формировании и функционировании головного мозга, можно полагать, что клинически сходные случаи слабоумия могут быть обусловлены мутациями не менее сотни разных генных локусов.

Возникновение Г. связано с тем, что развитие любого органа представляет собой сложную цепь последовательных процессов, контролируемых большим числом генов, и мутация каждого из них может нарушать развитие и привести к сходным конечным эффектам. Так, три генетически разных типа микрофтальмии у мыши существенно различаются и патогенетически. Микрофтальмия у мышей, гомозиготных по гену fi, обусловлена подавлением роста глазного зачатка, вследствие чего не происходит нормального индуктивного воздействия глазного пузыря на эктодерму и нарушается отшнурование от нее хрусталикового пузырька. Причиной нарушения развития глаза у мышей генотипа or/or является недостаточный рост сетчатки. Первичное нарушение развития глаза у мышей генотипа mi/mi обусловлено усиленным ростом наружного листка глазной чаши. Аномалии глаз проявляются сходно у животных этих трех мутантных линий: мыши с микрофтальмией слепы в результате недоразвития сетчатки, наличия катаракт, помутнения роговицы или сильной деформации глаза. Только гистоэмбриол. анализ причин нарушения развития глаза показывает кардинальное отличие в патогенезе этих трех типов микрофтальмии. Гены первично действуют на молекулярном уровне, контролируя синтез определенного белка. В этом отношении действие всех генов специфично и различие их эффектов несомненно. Конечные же эффекты генов могут проявляться фенотипически на различных уровнях: биохимическом (напр., агаммаглобулинемия, алкаптонурия и др.)? физиологическом (напр., дальтонизм, гипертония и др.) и морфологическом (аномалии строения наружных и внутренних органов). Конечные признаки обусловлены, как правило, взаимодействием многих генов, поэтому гены различных локусов, блокируя в разных звеньях процесс развития одного и того же признака, могут вызывать сходные по внешнему проявлению эффекты.

Схема выявления генокопий (глухонемоты), обусловленных аутосомными рецессивными генами: глухонемота в семьях А и Б контролируется разными аллелями одного и того же гена, а в семье В — другим геном; глухонемота в семьях А и Б сходна с глухонемотой в семье В, т. е. является генокопией; при вступлении в брак глухонемых членов семьи А с глухонемыми членами семьи Б все дети будут глухонемыми в связи с тем, что в обеих семьях поражен один и тот же ген; при вступлении в брак глухонемых членов семьи В с глухонемыми членами семьи А и Б или их потомками появляются здоровые дети в связи с тем, что в семьях А (Б) и В глухонемота обусловлена разными генами (условные обозначения — см. ст. Генеалогический метод, рис. 1).

Установление биохим, дефектов, лежащих в основе наследственных болезней или первичных наиболее ранних отклонений в морфогенезе внутренних и наружных органов, является подходом к точной дифференцировке наследственных аномалий. Решающим аргументом для различения Г. как самостоятельных нозологических единиц являются результаты генетического анализа (см.). Наиболее очевидным случаем генокопирования является различный тип наследования сходного заболевания в разных семьях. Однако если сходные аномалии имеют одинаковый тип наследования в разных семьях, то решить вопрос, одним и тем же или разными генами они контролируются, значительно сложнее. В случае заболеваний, контролируемых рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме (напр., гемофилия), вопрос об исключении Г. может быть решен, если в браке от больного мужчины и женщины из семьи, отягощенной таким же заболевавшем, родится больная девочка.

Выявления Г., обусловленных аутосомными рецессивными генами, несколько проще по сравнению со случаем наследования, сцепленного с полом. Рождение в браке у индивидов (рис., II, 8 и 9), имеющих сходное заболевание, контролируемое аутосомными рецессивными генами, пораженного этой же аномалией ребенка или нескольких детей любого пола (рис., III, 9—12) несомненно свидетельствует о том, что данная аномалия контролируется одним и тем же мутантным геном или, в крайнем случае, разными аллелями одного локуса (см. Аллели). Все дети от такого брака будут иметь сходное с родителями заболевание. От брака индивидов с клинически одинаковой глухонемотой, контролируемой разными аутосомными генами (рис., III, 7 и 9), родятся клинически здоровые дети (рис., IV, 1—6).

Генетический анализ осложняется малодетностью большинства семей и тем обстоятельством, что наследственные признаки наряду с различной степенью выраженности (различной экспрессивностью) могут проявляться не у всех индивидов (см. Ген).

Наличие в популяциях человека Г. необходимо учитывать как в исследованиях по мед. генетике, так и в мед. практике. Напр., большинство авторов приводит данные о частоте мутации гена микрофтальмии, не указывая, какие формы микрофтальмии исследованы. То же можно сказать об ахондроплазии и ряде других аномалий. Несомненно, что во многих работах объединялось несколько Г., контролируемых разными генами, В результате этого данные о частоте мутаций генов оказались завышенными. Более точные данные о частоте мутации генов получены для болезней, связанных с недостаточностью определенных ферментов, в частности акаталазии (см.), галактоземии (см.), фенилкетонурии (см.) и др., а также клинически и патогенетически хорошо изученных болезней крови. Дальнейший генетический анализ и детальное изучение патогенеза несомненно будут способствовать более точному дифференцированию наследственных болезней, что является непременным условием для разработки эффективных методов терапии и профилактики.

Библиография: Конюхов Б. В. Биологическое моделирование наследственных болезней человека, М., 1969, библиогр.; Проблемы медицинской генетики, под ред., В. П. Эфроимсона, М.— Варшава, 1970; Штерн К. Основы генетики человека, пер. с англ., М., 1965; McKusick V. A. Heritable disorders of connective tissue, St Louis, 1972; Nachtshe im H. Mutation und Phanokopie bei Saugetier und Mensch, Experientia (Basel), Bd 13, S. 57 # 1957.

Б. В. Конюхов.