ИОНИТЫ
ИОНИТЫ (син. ионообменники) — вещества, способные вступать в реакции обмена ионов при контакте с растворами электролитов. Находят широкое применение в биохим, исследованиях при фракционировании путем хроматографии различных низкомолекулярных метаболитов и биополимеров. Используются для удаления ионов кальция из плазмы крови перед ее консервацией. В клин, практике применяются для нормализации электролитного баланса и удаления из организма некоторых вредных продуктов обмена или токсических экзогенных веществ. С помощью И. успешно выделяют ценные лекарственные вещества и антибиотики, в частности стрептомицин. Важной областью применения И. является получение деминерализованной воды как в лабораторных, так и в промышленных масштабах, а также очистка сточных вод.
Хотя подавляющее большинство И. представляет собой твердые вещества, практически нерастворимые в воде и органических растворителях, имеются также и жидкие иониты, являющиеся р-ром низкомолекулярных ионообменивающих веществ в органических жидкостях. Особой областью химии И. является создание мембранных И.
Нерастворимые И. состоят из молекулярного каркаса (матрицы), на к-ром находятся ионогенные группы. В результате диссоциации такой ионогенной группы образуется ионная пара; при этом один из ионов (см.) оказывается неподвижным, поскольку он ковалентно связан с матрицей (фиксированный ион), а другой ион (противоион) подвижен. Противоион компенсирует заряд неподвижного иона; он может легко обмениваться на одноименные по заряду ионы электролита (см. Ионообменные реакции). В отличие от адсорбции (см.), при к-рой поглощение одних веществ не вызывает выделения других, обмен ионов на И. осуществляется стехиометрически, т. е. связывание ионов одного вида вызывает освобождение соответствующего количества ионов другого вида.
Природные И. в виде силикатов были обнаружены впервые в почве в 1850 г. Синтетические ионообменные смолы впервые были получены в 1935 г. путем поликонденсации формальдегида с фенолом, а также ароматическими аминами. Ионообменные смолы обладали значительными преимуществами перед известными ранее природными И., это явилось причиной их широкого теоретического и практического изучения. Большой успех в получении ионообменных смол был достигнут в 1942 г., когда было показано, что можно вводить хим. группировки, обладающие ионогенными группами, в полученную ранее смолу. В 1956 г. в биохим, практику вошли И. на целлюлозной основе.
Одной из наиболее важных характеристик И. является их ионообменная способность, к-рая характеризуется обменной емкостью (о. е.), т. е. количеством обменивающихся ионов в единице массы сухого или единице объема набухшего ионита; о. е. выражают в мг-экв/г или мг-экв/см3. При определении статической о. е. навеску И. помещают в р-р исследуемого электролита и после установления равновесия регистрируют количество поглощенных из р-ра ионов; динамическую о. е. определяют по объему электролита, который необходимо пропустить через колонку с ионитом до его насыщения, т. е. до появления поглощаемых ионов в фильтрате. Значения статической и динамической о. е. зависят от величины pH среды, концентрации электролита и других факторов. Полная о. е. ионита определяется по кривым потенциометрического титрования (см.); она соответствует суммарному количеству ионогенных групп ионита, эта величина является постоянной для данного образца И.
И. классифицируют по различным признакам; один из наиболее важных — знак заряда противоиона; по этому признаку И. делят на катиониты (катионообменники) и аниониты (анионообменники).
Катиониты можно рассматривать как поликислоты, способные к обмену катионов, напр, ионов натрия и калия:
R—SO3-Na+ + KCl —> R—SO3-K+ + NaCl,
где R — матрица И.
Аниониты являются полиоснованиями, способными к обмену анионов, напр, ионов хлора и нитрата:
R—N+H3Cl- + NaNO3 -> R—N+H3NO3- + NaCl.
Многие свойства И. связаны с хим. природой их матрицы; по этому признаку И. делят на неорганические и органические. По происхождению И. разделяют на природные и синтетические. По величине диссоциации ионогенных групп среди И. выделяют сильные и слабые (сильнокислотные и слабокислотные катиониты, сильноосновные и слабоосновные аниониты). По признаку однородности или неоднородности ионогенных групп различают монофункциональные и полифункциональные И. Природными минеральными катионитами являются многие алюмосиликаты (цеолиты, глины, глаукониты); к природным минеральным анионитам относятся апатиты. Алюмосиликат (пермутит) является примером синтетического минерального катионита. Природными органическими катионитами являются гуминовые к-ты почв и углей.
Среди И. наиболее важное значение имеют синтетические ионообменные смолы, представляющие собой полимеры с сетчатой углеводородной матрицей, на к-рой находятся ионогенные группы; цепочки углеводородных макромолекул «сшиты» между собой поперечными связями. Благодаря наличию ионогенных групп такой полимер, сохраняя в основном гидрофобную природу, обладает определенной гидрофильностью, поэтому при контакте с р-ром электролита он набухает. Величина набухания определяется структурой ионообменной смолы и, в первую очередь, степенью ее «сшитости», характером и количеством ионогенных групп, составом р-ра электролита.
Ионообменные смолы получают в основном поликонденсацией соединений, содержащих ионогенные группы (этот процесс протекает с выделением молекул воды), сополимеризацией виниловых мономеров, содержащих ионогенные группы (мономеры соединяются в соответствии с механизмом свободнорадикальных реакций) и, наконец, введением ионогенных групп в полимерные молекулы (так наз. полимераналогичные превращения). В последнем случае в качестве матрицы обычно используют структурированные полимеры, получаемые сополимеризацией стирола и дивинилбензола. Полимераналогичные превращения являются главным способом получения ионообменных смол в промышленности. Ионообменные смолы используются либо в виде мелких частиц, получаемых в результате дробления крупных кусков смолы, либо в виде шариков (гранул), получаемых при проведении реакции полимеризации в водном р-ре в присутствии эмульгаторов и при высокой температуре. Средний размер зерен ионообменных смол от 0,25 до 1,5 мм. Величина о. е. колеблется для различных ионообменных смол в пределах 2 —10 мг-экв/г.
В табл. 1 перечислены некоторые отечественные и выпускаемые за рубежом ионообменные смолы, нашедшие широкое применение в практике.
Особо чистые ионообменные смолы выпускают за рубежом под марками био-рад А (аналоги смол дауэкс), био-рекс, амберлит CG.
В биохимии широко используются ионообменники на целлюлозной основе (ЦИ). ЦИ получают путем обработки порошкообразной или волокнистой целлюлозы в щелочной среде галоидпроизводными соединений, в состав которых входят ионогенные группы. Напр., при действии на целлюлозу (Ц — ОН) монохлоруксусной к-ты образуется карбоксиметилцеллюлоза: Ц-OH + ClCH2COOH —> Ц—О—CH2COOH + НHCl, а при действии диэтиламиноэтилхлорида — диэтиламиноэтилцеллюлоза (ДЭАЭ-целлюлоза): Ц—ОН + CClC2H4N(C9H5)2 -> Ц—О—C2H4—N(C2H5)2 + HCl. Величина о. е. для ЦИ равна 0,5—1 мг-экв/ г.
Сходные препараты И. получают также на основе сефадекса, который представляет собой гель, образующийся в результате сшивания с помощью эпихлоргидрина цепей природного полимера — декстрана (см. Молекулярные сита). О. е. этих препаратов составляет 3—4 мг-экв/г.
В табл. 2 приведены ЦИ, получившие широкое применение в биохимии.
Для анализа аминокислотного состава белков и для фракционирования пептидов особенно успешно применяют ионообменные смолы. На основе И. созданы приборы для автоматического анализа белковых гидролизатов (аминокислотные анализаторы); полный анализ смеси аминокислот осуществляется за 60— 90 мин., для анализа достаточно 10-3 мкмоля (1 нмоля) каждой из аминокислот. Разделение аминокислот и олигопептидов эффективно осуществляется на сильно сшитых ионообменных смолах, величина пор зерен которых достаточна для проникновения небольших молекул, которые могут, следовательно, взаимодействовать с ионогенными группами внутри зерен. Для фракционирования более крупных пептидов используют менее сшитые ионообменные смолы.
Ионообменные смолы чаще всего оказываются непригодными для фракционирования таких макромолекул, как белки, нуклеиновые к-ты и полисахариды. Прежде всего их о. е. в отношении макромолекул оказывается крайне низкой, поскольку ионообменная реакция в этом случае ограничивается поверхностью зерен ионообменной смолы. Макромолекулы из-за своих больших размеров не могут проникнуть в сильно «сшитые» зерна ионообменной смолы, и функциональные группы, расположенные внутри зерен, оказываются недоступными для ионного обмена. Кроме того, матрица ионообменной смолы, как правило, сильно гидрофобна, что может вызывать денатурацию лабильных белков, особенно ферментов. Наконец, линейные полимеры типа РНК и ДНК с большим количеством диссоциирующих групп связываются с ионообменными смолами, особенно сильного и среднего типа, настолько прочно, что элюируются лишь при крайних значениях pH в денатурирующих условиях. Белки, нуклеиновые к-ты и даже вирусы успешно разделяются и очищаются на ЦИ, которые лишены указанных недостатков. Матрица ЦИ имеет такую структуру (большая поверхность и крупные поры), благодаря к-рой большая часть ионогенных групп участвует в ионном обмене с макромолекулами.
Кроме того, матрица ЦИ весьма гидрофильна, это значительно уменьшает вероятность денатурации белков и нуклеиновых к-т. С помощью хроматографии (см.) на ЦИ выделено большое число различных индивидуальных белков, в первую очередь ферментов.
При деминерализации воды ее пропускают через катионитовые фильтры, в результате чего ионы кальция и магния замещаются на ионы натрия. При последовательном пропускании воды через систему катионитовых и анионитовых фильтров либо через фильтр, содержащий смесь катионита и анионита, происходит практически полная ее деминерализация (см.).
В лабораторной практике при подготовке сред для клеточных культур и микроорганизмов, а также в фарм. промышленности вода, очищенная с помощью коммерческих деионизаторов разной производительности, с успехом заменяет дист. воду.
И. используют также в фарм. промышленности для удаления солей из р-ров лекарственных веществ и в пищевой промышленности, напр, для освобождения сахарного сиропа от нежелательных ионов. Кроме того, И. применяют для очистки сточных вод, для концентрирования ценных ионов, напр, ионов серебра, золота и т. п., присутствующих в сливных водах гальванических цехов, для улавливания и концентрирования радиоактивных ионов. В хим. промышленности И. используют в качестве катализаторов.
Применение в медицине ионообменных смол
Как органические, так и неорганические ионообменные смолы (катиониты и аниониты) находят применение в экспериментальных исследованиях и в клин, практике. Для мед. целей используют высокоочищенные препараты И., освобожденные от токсических примесей.
При работе с различными формами И. необходимо учитывать неодинаковую степень их сродства к тем или иным ионам, а также возможность нарушения ионного баланса организма за счет освобождающихся ионов.
Существует два основных метода использования ионообменных смол: введение per os или с клизмой и применение в системах экстракорпоральной циркуляции крови (гемоперфузии, гемадсорбции, гемосорбции), в которых колонка, заполненная гранулированной смолой, включена п экстракорпоральный контур. Помимо этого, К. П. Крыловым (1972) предложено также использование мембранных ионитов.
Одним из наиболее существенных показаний к применению катионитов является гиперкалиемия. В зависимости от особенностей клин, картины в этом случае могут быть применены оба упомянутых метода использования ионообменных смол.
Как правило, введение катионитов per os или с клизмой, предложенное впервые в 1950 г. Элкинтоном (J. R. Elkinton) и соавт., показано в условиях относительно медленно развивающейся гиперкалиемии, напр, при хрон, почечной недостаточности. Первоначально катиониты применяли в натриевой форме. Однако наряду с выраженным снижением содержания калия в крови при этом наблюдалась нежелательная для больных гипернатриемия за счет освобождающегося в ходе ионного обмена натрия. Попытки применить кальциевую форму катионита приводили соответственно к гиперкальциемии. Исследуется возможность применения алюминиевой формы катионита.
Дозировка ионообменной смолы колеблется в зависимости от состояния больного, использования других леч. средств и т. п. Чаще всего она составляет от 8 до 60 г катионита в день. Продолжительность лечения — от нескольких дней до нескольких месяцев.
Более быстрая элиминация калия, необходимость в к-рой возникает при повышении его концентрации в крови до опасных пределов (при быстром темпе нарастания содержания калия в крови, появлении клин, признаков калиевой интоксикации), может быть достигнута с помощью гемоперфузии через колонку, заполненную ионообменной смолой (с использованием, напр., отечественных ионообменных смол КУ-2 или КУ-3). Для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральном контуре гемоперфузия проводится в условиях гепаринизации. Объем колонки обычно составляет 100—200 мл, продолжительность гемоперфузии — от 30 мин. до 2—4 час. Как правило, за это время удается существенно (иногда до нормы) снизить содержание калия в плазме крови.
Способность катионитов активно удалять аммиак, накапливающийся в крови при печеночной недостаточности, была установлена в эксперименте и подтверждена при клин, применении метода. В некоторых случаях при этом отмечалось временное улучшение состояния больных. Однако наблюдения в этой области весьма ограничены.
В экспериментальных исследованиях была показана возможность использования гемоперфузии и для удаления радиоактивных веществ (напр., радиоактивного стронция). Эффективность метода при этом приближалась к таковой при гемодиализе (см.).
Гемоперфузия с применением ионообменных смол не лишена и ряда недостатков, наиболее существенными из которых являются развитие тромбоцитопении и нарушение электролитного баланса плазмы крови. Для предотвращения последнего было предложено использовать смесь различных форм катионитов, подобранных в соответствующей пропорции. Для предотвращения или уменьшения падения числа тромбоцитов сделаны попытки использования инкапсулированных частиц И.
Так же, как и катиониты, аниониты используются и при приеме per os и при гемоперфузии. Одним из показаний к применению анионитов является гиперхолестеринемия и гиперлипемия. Действие ионообменных смол в этом случае обусловлено нарушением кругооборота желчных к-т за счет их поглощения И. В результате происходит снижение всасывания холестерина в кишечнике и стимуляция превращения холестерина в желчные к-ты. Следствием этого является снижение концентрации холестерина в плазме крови. Снижение концентрации холестерина под действием анионитов колеблется в зависимости от ряда факторов, составляя, по данным различных авторов, 14—20%. Препараты такого рода эффективны у больных, страдающих гиперлипопротеинемией II типа. Одновременно нарушается обмен липопротеидов со снижением их концентрации в крови. Обычно аниониты используются per os в дозе 15—30 г в день. Длительность применения — до двух лет. Каких-либо значительных побочных эффектов при длительном применении анионитов отмечено не было (иногда наблюдаются запоры). При некоторых заболеваниях печени введение анионитов приводило к исчезновению характерного для этого заболевания кожного зуда.
Имеющиеся данные указывают и на возможность снижения концентрации билирубина в сыворотке крови при введении анионитов. Однако удалять билирубин из крови в значительных количествах оказалось возможным лишь при гемо-перфузии с использованием специально модифицированных ионитов.
Рядом исследований была установлена возможность применения гемоперфузии с использованием анионитов для удаления некоторых токсических агентов, и в первую очередь барбитуратов. Эффективность элиминации барбитуратов может быть существенно повышена при сравнительно небольшом увеличении значения pH перфузируемой крови. Более эффективными в этом отношении оказались макроретикулярные незаряженные И., используемые для лечения некоторых отравлений (напр., отравлений секобарбиталом, барбамилом и др.).
Сделаны попытки включения устройств с И. в контур экстракорпоральной циркуляции при гемодиализе и перитонеальном диализе для повышения их эффективности. Для приготовления декальцинированной крови И. применяют редко.
Наряду с применением органических ионитов в мед. практике находят применение и неорганические И. Так, широкое распространение получил катионит, содержащий смесь гидроокиси алюминия и гидроокиси магния (фирменное название «Альмагель», НРБ). Назначается этот препарат per os в качестве антацидного средства (см.) и для связывания в жел.-киш. тракте фосфатов, что обычно требуется для предотвращения избыточного их всасывания и накопления в плазме крови у больных с хрон, почечной недостаточностью. В последнем случае этот препарат может назначаться в течение многих месяцев. К числу побочных явлений при приеме альмагеля относятся запоры, бесконтрольный прием препарата может привести к гипофосфатемии.
Неорганические И. (гидроокись циркония и фосфат циркония) используются также в системах гемодиализа и перитонеального диализа для регенерации диализирующего р-ра.
Однако применение И. связано с необходимостью тщательного врачебного контроля и использования сложного лабораторного оборудования (контроль за концентрацией электролитов и величиной pH крови и т. д.), возможностью побочных эффектов, наличием специальной аппаратуры. Все это затрудняет их более широкое и разностороннее применение в терапевтической практике.
Таблица 1. ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ И ЗАРУБЕЖНЫЕ ИОНИТЫ, НАИБОЛЕЕ ШИРОКО ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ И В ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Тип и наименование ионита
Ионогенные группы
Сильнокислотные катионообменники
КУ-2, КУ-3, КУ-4
-SO3H
Дауэкс-50 (50W)
Амберлит IR-120 (122, 124)
Среднекислотные катионообменники
КФ-1, КФ-3, СФ
-PO3H2
Дуолит С-60
Слабокислотные катионообменники
КБ-4, КМ, КР
-COOH
Амберлит IRC-50
Зеокарб-226
Сильноосновные анионообменники
АВ-15, АВ-17
-N(CH3)3
Дауэкс-1 (21 К)
Амберлит А-26 (27)
АВ-27
-N(CH3)2C2H4OH
Дауэкс-2
Слабоосновные анионообменники
ЭДЭ-10-П
Амины различной степени замещения
Дауэкс-3
Амберлит IR-4B
Таблица 2. НАЗВАНИЕ И КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАИБОЛЕЕ УПОТРЕБИМЫХ ИОНООБМЕННИКОВ НА ЦЕЛЛЮЛОЗНОЙ ОСНОВЕ
Наименование ионообменника
Ионогенные группы
Краткая характеристика
Диэтиламиноэтилцеллюлоза (ДЭАЭ-целлюлоза)
-N(C2H5)2
Наиболее часто применяется при хроматографии кислых и
нейтральных белков
Триэтиламиноэтилцеллюлоза (ТЭАЭ-целлюлоза)
-N(C2H5)3
Более сильный анионообменник, чем ДЭАЭ-целлюлоза
Аминоэтилцеллюлоза (АЭ-целлюлоза)
—NH2
Более слабый анионообменник, чем ДЭАЭ-целлюлоза
Карбоксиметилцеллюлоза (КМ-целлюлоза)
-COOH
Применяется при хроматографии нейтральных и основных
белков
Сульфоэтилцеллюлоза (СЭ-целлюлоза)
-SO3H
Сильнокислотный катионообменник
Библиография: Амфлетт К. Б. Неорганические иониты, пер. с англ., М., 1966; Осборн Д. Г. Синтетические ионообменники, пер. с англ., М., 1964; Риман В. и Уолтон Г. Ионообменная хроматография в аналитической химии, пер. с англ., М., 1973; СалдадзеК. М., Пашков А. Б. и Титов В. С. Ионообменные высокомолекулярные соединения, М., 1960; Тихоненко Т. И. Методические основы биохимии вирусов, М., 1973; Тремийон Б. Разделение на ионообменных смолах, пер. с франц., М., 1967; Шиманко И. И. и др. О применении ионообменных смол при нарушениях электролитного состава крови, Хирургия, № 11, с. 92, 1971; Lopukhin U. М. а. о. Bilirubin removal by anion-exchange resin, Lancet, v. 2, p. 461, 1975; Sachs B. A. a. Wolfman L. Colestipol therapy of hyperlipidemia in man, Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), v. 147, p. 694, 1974.
Л. М. Гинодман; Э. P. Левицкий, E. Б. Гор-бовицкий (вн. бол.).