Исследование показывает, что источник молодости содержится в Т-клетках

Ученые использовали перепрограммированные Т-клетки CAR, обычно используемых для лечения рака, для воздействия на стареющие клетки, которые способствуют болезням в более позднем возрасте. После одного курса лечения у старых мышей улучшился метаболизм и выносливость к физическим нагрузкам, в то время как молодые старели медленнее и были на всю жизнь защищены от возрастных заболеваний, таких как ожирение и диабет.

Т-клетки выполняют решающую роль в иммунной системе организма. Они могут действовать как «клетки-киллеры», атакующие другие клетки, инфицированные вирусом или другим патогеном, или как «клетки-помощники», поддерживающие В-клетки в выработке антител.

Их также можно спроектировать для борьбы с раком. При CAR-Т-клеточной терапии собственные Т-клетки пациента модифицируются в лаборатории для производства поверхностных белков, называемых химерными антигенными рецепторами (CAR), которые распознают и связываются со специфическими антигенами на поверхности раковых клеток, которые они затем уничтожают.

В новом исследовании ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL), Нью-Йорк, обнаружили, что эти CAR-Т-клетки можно перепрограммировать для нацеливания на стареющие клетки, которые, как считается, участвуют в старении и многих заболеваниях, возникающих в более позднем возрасте.

Проще говоря, сенесцентные клетки — это клетки, которые перестали размножаться, но не погибли. Они задерживаются в организме и продолжают выделять химические вещества, которые могут вызвать воспаление. По мере того как люди стареют и их иммунная система становится менее эффективной в очистке стареющих клеток, они накапливаются, вызывая хроническое воспаление, иногда называемое “воспалительным процессом”, которое может привести к возрастным заболеваниям.

Понимая, что стареющие клетки несут на клеточной поверхности протеин урокиназный рецептор активатора плазминогена (uPAR), исследователи сначала изучили связь между этим белком и стареющими тканями.

Секвенирование РНК у молодых и старых мышей показало, что экспрессия Plaur, гена, кодирующего uPAR, была повышена в нескольких органах у 20-месячных животных по сравнению с трехмесячными. (мышь в возрасте от трех до шести месяцев эквивалентна человеку в возрасте от 20 до 30 лет; мышь в возрасте от 18 до 24 месяцев эквивалентна человеку в возрасте от 56 до 69 лет.)

Иммуногистохимический анализ подтвердил возрастное увеличение белка uPAR в печени, жировой ткани, скелетных мышцах и поджелудочной железе. Изучая наборы данных о ткани поджелудочной железы человека, собранных у молодых (от 0 до 6 лет) и пожилых (от 50 до 70 лет) людей, исследователи обнаружили, что uPAR экспрессируется в стареющих клетках, которые накапливаются с возрастом.

В совокупности эти результаты показали, что уровни uPAR-положительных сенесцентных клеток увеличиваются с возрастом и что большинство сенесцентных клеток, обнаруженных в старых тканях, экспрессируют uPAR.

Затем исследователи создали CAR Т-клетки, нацеленные на uPAR, и протестировали их на мышах естественного возраста (от 18 до 20 месяцев). После инъекции однократной дозы мыши, получавшие CAR Т-клетки, были здоровее, чем контрольные животные.

У них улучшился обмен веществ, в том числе значительно снизился уровень глюкозы в крови натощак и улучшилась чувствительность к инсулину, а также улучшилась способность к физической нагрузке.

Т-клетки uPAR CAR также уменьшали количество uPAR-положительных клеток в тканях с сопутствующим снижением количества провоспалительных цитокинов. Лечение хорошо переносилось мышами и не было токсичным.

Когда трехмесячным мышам давали дозу Т-клеток CAR, нацеленных на uPAR, исследователи заметили, что Т-клетки CAR сохранялись в течение естественной продолжительности жизни животного, несмотря на меньшее количество uPAR-положительных клеток у молодых мышей.

CAR Т-клетки обнаруживались в селезенке и печени обработанных мышей через 12 месяцев после первоначальной однократной инфузии. Лечение также предотвратило снижение метаболизма по мере старения мышей.

После кормления молодых мышей диетой с высоким содержанием жиров (модель ожирения и метаболического стресса) исследователи дали им дозу Т-клеток uPAR CAR. После лечения мыши показали значительно более низкую массу тела, улучшились уровни глюкозы в крови натощак и чувствительность к инсулину, а также уменьшилось количество стареющих клеток в поджелудочной железе, печени и жировой ткани, которые сохранялись в течение периода наблюдения.

Лечение также действовало профилактически, предотвращая метаболическую дисфункцию, повышая вероятность того, что воздействие на стареющие клетки с помощью CAR T-клеток может иметь терапевтическую пользу у людей.

«Если мы дадим его старым мышам, они омолаживаются», — сказала Корина Амор Вегас, руководитель и автор исследования. «Если мы дадим его молодым мышам, они стареют медленнее. Никакая другая терапия сейчас не может этого сделать».

Очевидным преимуществом нового метода лечения является его долговечность, о чем свидетельствуют эксперименты с использованием Т-клеток uPAR CAR на молодых мышах.

«Т-клетки обладают способностью развивать память и сохраняться в организме в течение очень длительных периодов времени, что сильно отличается от химического препарата», — сказала Амор Вегас. «С CAR-Т-клетками у вас есть возможность получить одно лечение, и все. Для хронических патологий это огромное преимущество. Подумайте о пациентах, которым требуется лечение несколько раз в день, а не о том, что вам делают инфузию один раз в несколько лет».

Сейчас исследователи изучают, позволяют ли CAR-Т-клетки мышам жить не только здоровее, но и дольше.

Исследование было опубликовано в журнале Nature Aging.