МЕДИАТОРЫ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА

МЕДИАТОРЫ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА (лат. mediator посредник; син. лимфокины) — группа макромолекулярных веществ полипептидной, белковой или гликопротеидной природы, с помощью которых Т-лимфоциты осуществляют свою эффекторную функцию.

В развитии реакции клеточного иммунитета (см.) участвуют сенсибилизированные лимфоциты, относящиеся в основном к популяции Т-лимфоцитов (см. Иммунокомпетентные клетки). Их взаимодействие со специфическим антигеном приводит к активации лимфоцитов, в результате чего образуются и выделяются лимфокины, которые оказывают стимулирующее пли угнетающее влияние на функцию других клеток (макрофагов, нейтрофильных гранулоцитов, несенсибилизированных лимфоцитов и др.), на состояние капилляров и др. При этом происходит нейтрализация и элиминация чужеродного антигена. В этом заключается защитная роль клеточного механизма иммунитета. Такой же клеточный механизм включается и при аллергических реакциях замедленного типа (см. Аллергия) или китергических реакциях по А. Д .Адо с участием сенсибилизированных Т-лимфоцитов и выделением лимфо-кинов. Однако при аллергических реакциях замедленного типа, очевидно, в связи с измененным количеством и соотношением различных М. к. и. выявляется не только защитная роль, но и повреждающее действие на ткани. В этом, очевидно, и заключается основное отличие аллергической реакции замедленного типа от реакций клеточного иммунитета.

Включение клеточного механизма иммунитета генетически детерминировано. Напр., у мышей гены, кодирующие развитие этого типа реакций, сцеплены с H—2 комплексом главной системы гистосовместимости и картированы преимущественно в H—2К + 1 областях. Генетический контроль реализуется путем детерминирования активности различных звеньев клеточного механизма иммунитета, в т. ч., очевидно, и через детерминирование образования лимфокинов.

Лимфокины были обнаружены впервые в опытах in vitro. Для их выявления культивируют исследуемые клетки в присутствии специфических антигенов или неспецифических митогенов фитогемагглютинина (ФГА), экстракта корня локаноса и других, после чего клетки осаждают и исследуют активность надосадочной жидкости. Выделение М. к. и. зависит от генотипа лимфоцитов, вида и концентрации антигена и других условий. Тестирование надосадочной жидкости проводят на клетках-мишенях. Установлено существование более 20 различных лимфокинов. Не исключена возможность, что различные проявления клеточного механизма иммунитета вызываются не соответствующими лимфокинами, а одним и тем же или комбинацией нескольких М. к. и. Остается неясным: вырабатывает ли лимфоцит один какой-либо фактор или все. Классификация и некоторые свойства М. к. и. приведены в таблице. Медиаторы считаются термолабильными, если теряют свою активность после нагревания при t° 56° в течение 30 мин., и термостабильными, если сохраняют ее при t° более 80°.

Выделение некоторых М. к. и. соответствует степени выраженности аллергической реакции замедленного типа. Поэтому для оценки состояния специфической сенсибилизации, протекающей по замедленному типу, определяют эти медиаторы. М. к. и. классифицируют по условиям, в которых выявлено их действие (in vitro или in vivo), и по действию на клетки мишени. Установлена возможность регуляции образования лимфокинов. Так, цитолитическая активность лимфоцитов (см.) может угнетаться веществами, стимулирующими p-адренергические рецепторы.

Холинергические вещества и инсулин усиливают эту активность у крысиных лимфоцитов. Глюкокортикоиды, очевидно, угнетают больше действие лимфокинов, чем их образование. Простагландины группы E изменяют активацию лимфоцитов, снижая образование митогенного и угнетающего миграцию макрофагов факторов. Возможна нейтрализация лимфокинов антисыворотками.

Наиболее изученными М. к. и. являются следующие.

Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ или MIF — migration inhibitory factor), способствует накоплению макрофагов (см.) в области аллергической альтерации и, возможно, усиливает их активность и фагоцитоз; участвует также в образовании гранулем при инфекционноаллергических заболеваниях (см. Инфекционная аллергия) и усиливает способность макрофагов разрушать определенные виды бактерий. МИФ выделяется сенсибилизированными Т- или B-лимфоцитами под влиянием специфического антигена и несенсибилизированными лимфоцитами при действии неспецифических митогенов (конканавалина А и др.). Действие этого фактора относительно видонеспецифично, напр. МИФ из лимфоцитов морской свинки не угнетает миграции человеческих, мышиных или кроличьих макрофагов, а МИФ из лимфоцитов человека угнетает миграцию макрофагов из перитонеального экссудата морских свинок. Это свойство используется для диагностики специфической сенсибилизации замедленного типа у человека к бактериальным, вирусным, грибковым, синтетическим антигенам и аллергенам (см. Торможение миграции макрофагов).

Фактор, агрегирующий макрофаги (МАФ), выделяется одновременно с фактором, угнетающим миграцию макрофагов, и по своим свойствам похож на него. Он вызывает агрегацию макрофагов. Не исключено, что это одно из проявлений активности фактора, угнетающего миграцию макрофагов.

Фактор, индуцирующий специфическую цитотоксичность макрофагов, секретируется сенсибилизированными Т-лимфоцитами мышей. Связывается изо- и аллогенными макрофагами, индуцируя у них специфическую цитотоксичность к аллогенным клеткам-мишеням.

Фактор, стимулирующий образование эндогенных пирогенов, секретируется сенсибилизированными лимфоцитами из лимф, узлов кроликов под влиянием специфического антигена. Стимулирует образование макрофагами крови и звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (купферовскими клетками) кроликов эндогенных пирогенов.

Бластогенные (митогенные) факторы, образующиеся под влиянием специфического антигена, вызывают бластотрансформацию лимфоцитов (см.). Получены из лимфоцитов, лимф, узлов морских свинок, пульпы селезенки мышеи, крови человека и в смешанных культурах лимфоцитов человека.

Фактор, угнетающий синтез ДHК, выделяется лимфоцитами под влиянием специфического антигена, аллогенных клеток и ФГА. Угнетает включение меченого тимидина в ДНК лимфоцитов, не разрушая их.

Хемотакс и ческие факторы образуются лимфоцитами под влиянием специфического антигена и неспецифических митогенов. Один фактор вызывает хемотаксис макрофагов, другой — нейтрофильных и третий — эозинофильных гранулоцитов. Есть данные, что моноцитарный хемотаксический фактор у морских свинок может продуцироваться B-к летками лимф, узлов.

Фактор, угнетающий миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, получен в культуре лимфоцитов крови человека под влиянием ФГА или специфического антигена.

Лимфотоксин выделяется сенсибилизированными лимфоцитами под влиянием специфического антигена через 6—8 час., а также при действии на лимфоциты неспецифических митогенов (ФГА, конканавалин-А, стафилококковый фильтрат) и в смешанных культурах лимфоцитов мышей. Вызывает повреждение или разрушение различных клеток-мишеней (мышиные L-клетки, HeLa-клетки, печеночные клетки, фибробласты, куриные эритроциты и др.). Активность различных видов лимфотоксина варьирует в зависимости от клеток-мишеней. Лимфотоксин лимфоцитов человека в высоких концентрациях неспецифичен, а в малых концентрациях его активность зависит от клеток-мишеней. Повреждающее действие лимфотоксина оценивают по его способности блокировать включение меченых аминокислот в клетки-мишени или по освобождению ⁵¹Cr или ³H-тимидина из предварительно меченых клеток.

Интерферон выделяется лимфоцитами под влиянием специфического аллергена (так наз. иммунный интерферон) и неспецифических митогенов (ФГА). Кинетика выделения иммунного интерферона отличается от таковой у интерферона, образованного под влиянием ФГА, и от интерферонов, образуемых другими клетками при действии различных интерфероногенов (см. Интерферон). Обладает видоспецифичностью. Так, лимфоцитарный интерферон человека не предупреждает инфицирования вирусами фибробластов куриных эмбрионов, мышиных L-к леток, первичных клеточных культур кроличьих почек. Действует на неинфицированные вирусами клетки и делает их устойчивыми к заражению вирусами путем стимулирования в них образования белка, блокирующего размножение вируса.

Фактор, угнетающий рост колоний, образуется лимфоцитами туберкулинчувствительных людей под влиянием специфич. антигена. Угнетает способность HeLa-к леток образовывать колонии.

Фактор, угнетающий клеточную пролиферацию, выделяется лимфоцитами крови человека иод влиянием ФГА. Угнетает включение 3H-тимидина в ДНК клеток HeLa.

Фактор, замедляющий электрофоретическую подвижность тромбоцитов. Выделен из лимфоцитов крови человека при действии ФГА.

Кожно-pеактивный фактор выделяется лимфоцитами через 6—8 час. после их контакта со специфическим антигеном пли неспецифическими митогенами. Его образование тормозится актиномицином Д и пуромицином, что свидетельствует об активном характере процесса образования фактора. Обладает антигенными свойствами. После внутрикожного введения животному через 4—6 час. развивается воспалительная реакция, к-рая достигает максимума через 16—24 часа. Гистологически в месте воспаления определяется инфильтрация незернистыми клетками с примесью значительного количества зернистых лейкоцитов. Выраженность воспалительной реакции зависит от источника кожно-реактивного фактора. Фактор видонеспецифичен. Снижение выделения кожно-реактивного фактора лимфоцитами крови больного человека свидетельствует об угнетении клеточного иммунитета.

Фактор увеличения сосудистой проницаемости обнаружен в экстракте из клеток лимф, узлов морских свинок, крыс, мышей, интактных и сенсибилизированных к туберкулину. При введении в кожу вызывает острое монофазное повышение сосудистой проницаемости, не снимаемое мепирамином.

Фактор переноса выделен впервые Лоренсом (H. S. Lawrence, 1948) из диализата лимфоцитов сенсибилизированных морских свинок и человека. При введении интактным свинкам или человеку передает «иммунологическую намять» о сенсибилизирующем антигене и сенсибилизирует организм к данному антигену. Фактор выделяется также in vitro из лимфоцитов под влиянием специфического антигена в течение первых 30 мин. Не обладает антигенными свойствами, по хим. природе, по-видимому, представляет собой молекулу двуспиральной РНК. Фактор не выделен в очищенном виде.

См. также Иммунитет, Иммунитет трансплантационный.

Таблица. Классификация и некоторые свойства медиаторов (факторов) клеточного иммунитета

Наименование фактора	Источник фактора	Молекулярный вес (в дальтонах)	Физические свойства	Действие медиаторов
Факторы, действие которых выявлено in vitro
На макрофаги
Фактор, угнетающий миграцию макрофагов (МИФ)	Лимфоциты крови человека, лимфоциты морской свинки, мыши, крысы	25000—55000	Термостабилен	Способствует накоплению макрофагов
Фактор, вызывающий хемотаксис макрофагов	Лимфоциты морской свинки, человека, кролика	40 000—6000 0	Термостабилен	Усиливает движение макрофагов к меету*образования фактора
Фактор, агрегирующий макрофаги	Лимфоциты морской свинки	10000	Термостабилен	Вызывает скопление макрофагов
Фактор, индуцирующий специфическую цитотоксичность макрофагов	Лимфоциты мыши	Нет данных	Термостабилен	Стимулирует у макрофагов специфическое цитотоксическое действие по отношению к клеткам
На лимфоцит ы
Бластогенные (митогенные) факторы	Лимфоциты морской свинки, мыши, человека	25000	Не диализируются	Вызывает бластную трансформацию и пролиферацию лимфоцитов
Фактор, угнетающий синтез ДНК	Лимфоциты мыши, крови человека	Более 10000	Термолабилен. Диализируется	Угнетает включение тимидина в различные пролиферирующие клетки
На полиморфно-ядерные клетки
Фактор, вызывающий хемотаксис нейтрофильных гранулоцитов	Лимфоциты морской свинки, человека	40000—60000	Нет данных	Вызывает движение нейтрофилов к месту образования фактора
Фактор, вызывающий хемотаксис эозинофильных гранулоцитов	Лимфоциты мыши	24000—56000	Относительно термолабилен	Вызывает движение эозинофилов к месту образования фактора
Фактор, угнетающий миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов	Лимфоциты крови человека	50000 — 75000	Термолабилен	Способствует накоплению полиморфно-ядерных лейкоцитов
На другие к л e т к и
Лимфотоксин	Лимфоциты человека, морской свинки, мыши, кошки, хомяка, кролика	80 000 — 150000	Термостабилен	Повреждает или разрушает различные клетки-мишени
Интерферон	Лимфоциты крови человека	25000	Термостабилен. Не диализируется	Делает клетки устойчивыми к заражению вирусами
Фактор, угнетающий рост колоний	Лимфоциты крови человека	Нет данных	Термолабилен	Угнетает способность клеток HeLa образовывать колонии
Фактор, угнетающий клеточную пролиферацию	Лимфоциты крови человека	Нет данных	Относительно термостабилен. Не диализируется	Угнетает включение тимидина в ДНК
Фактор, замедляющий электрофоретическую подвижность тромбоцитов	Лимфоциты крови человека	45000	Относительно термостабилен	Возможно, участвует в тром-бообразовании
Факторы, действие которых выявлено in vivo
Кожно-реактивный фактор	Лимфоциты крови человека, лимф, узлов и селезенки морской свинки, клетки внутрибрюшинного экссудата свинки	30000 — 70000 ‘	Термостабилен	При внутрикожном введении вызывает развитие воспаления по типу аллергической реакции замедленного типа
Фактор увеличения сосудистой проницаемости	Клетки лимфатических узлов свинки, мыши, крысы	100000	Термостабилен. Не диализируется	Повышает проницаемость сосудов, способствуя развитию воспаления
Фактор переноса	Лимфоциты морской свинки	Менее 10 000	Инактивируется при температуре выше 90°. Диализируется	Передает «иммунологическую память» несенсибилизирован-ным лимфоцитам и делает их сенсибилизированными
	Лимфоциты человека	Менее 10000	Термолабилен. Диализируется	То же

Библиография: Адо А. Д. Общая аллергология, М., 1978; Каулен Д. Р. и Голованова Т. А. Лимфокины как возможные регуляторы клеточного иммунитета, Онтогенез, № 2, с. 99, 1979, библиогр.; Медиаторы клеточного иммунитета, под ред. М. М. Авербаха, М., 1976, библиогр.; Медуницын Н. В. Медиаторы клеточного иммунитета, Журн, микр., эпид, и иммун., № 1, с. 12, 1976, библиогр.; Методы изучения in vitro клеточного иммунитета, под ред. Б. Блума и Ф. Глэйда, пер. с англ., М., 1974; Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976, библиогр.; Bellanti J. A. Immunology, Philadelphia а. о., 1971; Cohen S. а. о. Current state of studies of mediators of cellular immunity, Cell. Immunol. (N. Y.), v. 33, p. 233, 1977, bibliogr.; First international workshop on mechanism of action and characterization of lymphocyte mediators ibid., v. 27, p. 332, 1976; L a w r e n- c e H. S. a. Y a 1 e n t i n e F. T. Transfer factor and other mediators of cellular immunity, Amer. J. Path., v. 60, p. 437, 1970 bibliogr.; W a k s m a n B. H. a. N a ml b a Y. Commentary on soluble mediators of immunologic regulation, Cell. Immunol (N. Y.), v. 21,p. 161, 1976, bibliogr.

В. И. Пыцкий.