МЕТИОНИН

МЕТИОНИН — альфа-амино-гамма-метилтиомасляная кислота, CH₃SCH₂CH₂•CH(NH₂)COOH, незаменимая для человека и животных серосодержащая моноаминомонокарбоновая кислота, входящая в состав многих белков. Благодаря наличию лабильной метильной группы М. необходим для осуществления реакций трансметилирования (см. Переметилирование), приводящих к биосинтезу креатина (см.), холина (см.), адреналина (см.) и других биологически активных веществ, а также для обезвреживания различных токсических метаболитов. Недостаток М. сопровождается серьезными нарушениями обмена веществ, в первую очередь обмена липидов (см.), и является причиной тяжелых поражений печени, в частности ее жировой инфильтрации. Наследственно обусловленные нарушения обмена М. являются причиной тяжелых заболеваний. В медицине М. применяется в качестве лекарственного средства. Меченный ⁷⁵Se М. используется для диагностики заболеваний гепатобилиарной системы и других болезней.

Содержание М. значительно выше в белках животного происхождения, чем в растительных белках. Особенно много его в яичном альбумине (5%) и казеине молока (3,5%).

Основным источником поступления М. для человека служат творог, сыры, молочнокислые продукты, куриные яйца, мясо различных животных, бобовые.

В плазме крови человека содержится 0,4—0,45 мг% М. Взрослому человеку необходимо получать М. с пищей из расчета 31 мг на 1 кг веса в сутки, детям — 85 мг на 1 кг веса.

Впервые М. был обнаружен Мюллером (J. Н. Mueller) в казеине в 1922 г. и синтезирован в 1928 г. Бартером (G. Barger) и Койном (F. Р. Coyne), к-рые и назвали новую аминокислоту метионином.

М. представляет собой белый кристаллический порошок, его мол. вес (масса) 149,21; t°_пл 283° (с разложением), растворимость 3,35 г в 100 г воды при 25°, Изоэлектрическая точка находится при pH 5,74.

В природных белках содержится L-метионин, хотя в природе встречается и D-изомер. Организмом человека D-метионин утилизируется полностью, хотя его внутриклеточный транспорт по сравнению с L-изоме-ром затруднен.

Количественное и качественное определение М. обычно проводят методами хроматографии (см.). Существует также колориметрический метод количественного определения М. по цветной реакции с нитропруссидом натрия в сильно щелочной среде (см. Нитропруссидная реакция).

Биосинтез М. из аспарагиновой к-ты установлен только в растениях и у нек-рых микроорганизмов. Источником серы для М. служит цистеин. Непосредственным предшественником М. является гомоцистеин, метилирование к-рого при участии коферментных форм фолиевой кислоты (см.) и витамина B12 (см. Цианокобаламин) осуществляется в организме млекопитающих. Однако гомоцистеин не содержится в белках пищи человека и млекопитающих, поэтому поступление М. с пищей является для них абсолютно необходимым.

М. всасывается в тонкой кишке и поступает в печень, где подвергается основным превращениям. Его окислительное дезаминирование (см.) в печени под действием оксидазы L-аминокислот (КФ 1.4.3.2) или, что более вероятно, его трансаминирование (см.) с альфа-кетоглутаровой к-той приводит к образованию альфа-кето-гамма-метилтиомасляной к-ты.

Основной путь обмена Метионина проходит через образование цистеина в три стадии:

Ранее полагали, что цистатионин (см.) расщепляется под действием специфического фермента цистатионазы (гомосерин-дегидратазы; КФ 4.2.1.15) до цистеина и гомосерина, однако такой путь, видимо, не является характерным для превращения М. в тканях животных.

Образование цистеина (см.) из М. имеет важное биол, значение, поскольку потребности организма в цистеине могут быть реализованы почти полностью за счет М.

Превращение М. в гомоцистеин осуществляется через стадию образования активной формы М.— S-аде-нозилметионина, с к-рым связано участие М. в реакциях трансметилирования. В опытах с М., меченным по углероду CH₃-группы, показано, что в организме М. является универсальным донором CH₃-групп. Эта основная и, возможно, уникальная биол, функция М. реализуется через S-аденозилметионин. Синтез S-аденозилметионина осуществляется ферментативным путем при участии АТФ:

Связь атома серы М. с остатком аденозина и появление положительного заряда приводят к лабилизации CH₃-группы, к-рая легко передается соответствующим акцепторам, напр, гликоциамину в синтезе креатина, норадреналину при образовании адреналина и др. S-Аденозилметионин участвует также в реакциях метилирования рибонуклеиновых к-т, а углеродный скелет его после декарбоксилирования (см.) используется при биосинтезе полиаминов, в частности спермина и спермидина. Наряду с коферментными формами фолиевой к-ты, витамина B₁₂ и бетаинами М. образует сложную систему реакций трансметилирования в организме. Этим объясняется, напр., тот факт, что при недостаточном поступлении в организм М. развивается жировая инфильтрация печени, обусловленная недостаточным синтезом холина (см.), CH₃-группы к-рого происходят из М. Включение в рацион продуктов, богатых М. (напр., творога), нормализует биосинтез холина и обмен липидов в печени.

Десульфирование М. с отщеплением метилмеркаптана (CH₃SH) не имеет большого удельного веса в обмене М. в тканях животных и человека в норме, однако при тяжелых поражениях печени у человека метилмеркаптан появляется в моче. Его образованием объясняется также характерный неприятный запах изо рта больных при нек-рых заболеваниях печени.

Остаток М. в молекулах белков, по-видимому, не играет существенной функциональной роли; содержание его в ферментных белках, как правило, невелико, и прямых данных об участии остатков М. в качестве функциональных групп при формировании активных центров ферментов или в регуляции ферментативной активности нет. Однако М. занимает ключевое положение на начальных этапах биосинтеза белка в рибосомах, образуя специфические комплексы с тРНК (формилметионин-тРНК) и являясь инициатором синтеза полипептидной цепи. Это установлено для Е. coli и для митохондрий клеток животных.

Нарушения обмена

Нарушения обмена М. в организме человека связаны в основном с наследственными энзимопатиями (см.), характеризующимися полным отсутствием или недостаточностью ферментов, участвующих в его превращениях.

Известна наследственная болезнь гомоцистинурия (см.), обусловленная нарушением обмена М. и связанная с отсутствием L-серин-дегидратазы в печени. У таких больных вследствие блокирования синтеза цистатионина накапливается в тканях гомоцистеин, к-рый, окисляясь до гомоцистина, выводится с мочой в количестве от 50 до 200 мг и более в сутки. При этой болезни содержание М. в крови может достигать 29 мг% (норма 0,45 мг%).

Другое заболевание, связанное с нарушением обмена М.,— цистатионинурия (см.) — характеризуется метаболическим блоком на пути расщепления цистатионина, к-рый накапливается в ткани мозга и выделяется с мочой в количестве от 0,5 до 1 а в сутки. Обнаружено, что цистатионин появляется в моче при нейробластомах, а также присутствует в тканях этих опухолей; С. Я. Капланский указывал на возможность существования в тканях нейробластомы специфического ингибитора фермента, катализирующего расщепление цистатионина.

Для клин, целей используется М., меченный 75Se. Он имеет относительное значение для диагностики заболеваний поджелудочной и паращитовидных желез и мягких тканей из-за отсутствия к ним специфического тропизма. Большую ценность метионин-75Se имеет при исследовании in vivo гепатобилиарной системы. С его помощью возможна ранняя и эффективная диагностика патол, изменений в паренхиме печени: дистрофий, некрозов, циррозов, опухолей; определение внутрипеченочного холестаза, в т. ч. при безжелтушных формах; дифференциальная диагностика желтух.

Исследования с метионином-⁷⁵Se проводятся в радиоизотопной диагностической лаборатории. Обычно метионин-75Se активностью 250— 300 мккюри вводится внутривенно, и через 20—30 мин. (поджелудочная железа) и 24—72 часа (опухоли паращитовидных желез, мягких тканей) проводится исследование на сканирующей установке или гамма-камере. Для исследования гепатобилиарной системы метионин-75Se вводят перорально натощак в дозе 100—150 мккюри. В дальнейшем исследование проводят как в функциональном плане (радиометрия всего тела с локальным экранированием печени через 2 часа, на 1-е и затем на 7-е сутки), так и в функционально-морфологическом (сканирование печени в те же сроки). Этот способ атравматичен, значительно снижает величину лучевой нагрузки на пациента и медперсонал и упрощает процедуру исследования.

Метионин как препарат

Метионин как препарат (Methioninum; син.: Acimetion, Ametionol, Athinon, Meonine, Metione, Thiomedon). М. представляет собой белый кристаллический, плохо растворимый в воде порошок, с запахом, характерным для меркаптосоединений (запах сероводорода), слегка сладковатый на вкус. Продукты формилирования или ацетилирования М.— N-формил- и N-ацетил метионин — хорошо растворимы в воде.

М. обладает выраженным липотропные действием, обусловленным его способностью передавать подвижную CH₃-группу на фосфатидилэтаноламин при образовании холина в организме. Как лечебный препарат М. применяется прежде всего для лечения и предупреждения заболеваний и токсических поражений печени: цирроза печени, поражений печени мышьяковистыми препаратами, хлороформом, бензолом, четыреххлористым углеродом и другими токсичными в отношении печени веществами, при сахарном диабете, хрон, алкоголизме. Эффект препаратов М. наиболее выражен в тех случаях, когда имеется жировая инфильтрация печени. М. применяется также для лечения дистрофии, возникающей в результате белковой недостаточности после дизентерии и других инфекционных заболеваний, причем в этих случаях показано применение М. вместе с липокаином.

Лечение М. атеросклероза дает нестойкий и не всегда выраженный эффект. Только у части больных, по-видимому с недостаточным содержанием фосфолипидов в печени, прием М. может привести к снижению концентрации холестерина и повышению концентрации фосфолипидов в крови.

М. назначают внутрь 3—4 раза в день. Разовая доза для взрослых 0,5 —1,5 г. для детей до 1 года — 0,1 г, до 2 лет — 0,2 г, от 3 до 4 лет — 0,25 г, от 5 до б лет — 0,3 г, от 7 лет и старше — по 0,5 г. Принимают М. за 0,5 — 1 час до еды. Курс лечения 10—30 дней.

Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,5 г и таблетки, покрытые оболочкой, по 0,25 г.

Хранение: в хорошо укупоренных банках из темного стекла в защищенном от света месте. За рубежом М. производится и для внутривенных инъекций (напр., в виде растворимого в воде формиата М.). См. также Липотропные вещества.

Библиография: Браунштейн А. Е. На путях к познанию реакций и ферментов переноса аминогрупп, Препинт, М., 1974; Ленинджер А. Биохимия, пер. с англ., с. 24 и др., М., 1976; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 54, М., 1977;П а л и н к а ш и Д. Г. Применение метионина- Se75 для исследования обменных процессов в печени, Мед. радиол., т. 17, № 12, с. 42, 1972; он же, Радиометрия всего тела с помощью ме-тионина-Se75 для определения внутрипеченочного холестаза, там же, т. 23, № 11, с. 32,1978; Цель Е. А. иФадеевН. П. Сцинтиграфия опухолей мягких тканей с помощью 758е-метионина, там же, т. 21, № 12, с. 56, 1976; Я н г Л. и М о у Дж. Метаболизм соединений серы, пер. с англ.,. М., 1961.

Т. Т. Березов, H. Н. Чернов; Д. Г. Палинкаши (рад.), А. Н. Климов (фарм ).