МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

МОНОАМИНОКСИДАЗЫ [амин : кислород — оксидоредуктаза (дезаминирующая) (флавинсодержащая); МАО; КФ 1.4.3.4] — ферменты, катализирующие окислительное дезаминирование жирно-ароматических моноаминов с образованием соответствующих альдегидов, аммиака и перекиси водорода. Процессы окислительного дезаминирования (см.), катализируемые М., в организме человека играют важную роль, напр, в регуляции обмена катехоламинов (см.) и серотонина (см.) в норме и при патол, состояниях. Известно, что эти биогенные амины обладают чрезвычайно высокой биол, активностью. М. печени участвуют в обезвреживании всасывающихся в кишечнике токсических аминов. М. мозга важны для регуляции соотношений процессов торможения и возбуждения нервных центров. Во всех биол, объектах М., разрушая амины, катализируют образование биогенных альдегидов, также активных биологически. При патол, состояниях характерное изменение активности М. отмечают в ткани мозга: снижение при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе и повышение при паркинсонизме. Активность М. качественно извращается при лучевом поражении или в результате отравления кислородом при его высоком парциальном давлении в ткани печени, мозга и др. В клин, медицине величина активности М. в тромбоцитах служит тестом эффективности лечения ингибиторами М., а также используется при диспансерных обследованиях больных шизофренией, их родственников и лиц, предрасположенных к заболеваниям ц. н. с. В качестве лекарственных средств в медицине используют ингибиторы М.

Моноаминоксидазы открыла в 1928 г. Хейр (М. L. Hare); классификацию и терминологию аминоксидаз (см.) разработал в 1938 г. Целлер (Е. A. Zeller), открывший также в 1952 г. ингибиторы М.

М. широко распространены в природе. Их активность определяется и во всех тканях позвоночных и человека. Особенно высока активность М. в тканях печени, мозга, почек, нек-рых желез, имеется она в тромбоцитах человека.

При изучении очищенных препаратов М. обнаружено, что с белковой частью молекулы фермента ковалентно связаны флавиновый компонент (флавинадениндинуклеотид— ФАД), а также сульфгидрильные (SH—) группы. Необходимость ионов металлов (в частности, железа) для действия М. не может считаться установленной. Данные о величинах мол. веса (массы) М. различны: ее мономеры имеют мол. вес (массу) 100 000, но возможна и их агрегация и диссоциация на субъединицы.

В клетках печени крысы М. прочно связаны со структурными элементами наружной мембраны митохондрий, что послужило основанием для распространенного представления о М. как о «маркерных» ферментах наружной мембраны митохондрий.

Существуют два основных типа М.— А и В, отличающихся различной чувствительностью к ингибирующему действию производных пропиниламина и различной субстратной специфичностью. Моноаминоксидазы А высокочувствительны к тормозящему действию хлоргилина [N- (2,4-дихлорфенокси)-пропил-N-метил-2-пропиниламин гидрохлорида] и дезаминируют преимущественно серотонин и норадреналин. Для моноаминоксидазы В избирательным ингибитором является депренил (N-1-фенилизопропил-N-метил-2-пропиниламин гидрохлорид), а специфическими субстратами — бензиламин и бета-фенилэтиламин. Предполагается, что различия в свойствах разных типов М. обусловлены присоединением к белковой части молекулы фермента разного количества фосфолипидов.

В основу методов определения активности М. может быть положено изменение убыли аминов, количества поглощенного кислорода, количества образовавшихся альдегидов, перекиси водорода или аммиака. Для выявления активности разных типов М. обязательным требованием является установление природы наиболее эффективных ингибиторов и определение субстратной специфичности, т. е. использование в качестве субстратов ряда аминов при оптимальных условиях для дезаминирования каждого из них. Наиболее простые, надежные и пригодные для работы с разнообразными аминами методы определения активности М. основаны на измерении количества аммиака, освобождающегося в результате катализируемой М. реакции. Наименее трудоемки методы определения активности М., основанные на измерении количества образовавшихся альдегидов.

Ингибиторы моноаминоксидаз представляют собой хим. соединения, обладающие свойством угнетать активность М. в организме. Такое воздействие ингибиторов на активность М. является основным звеном в механизме фармакол. эффекта этих соединений.

К числу ингибиторов М. относятся производные гидразина — ипразид, ниаламид (см.), фенелзин, катрон и др.; негидразинные соединения, в частности производные циклопропил амина — трансамин, структурные аналоги биогенных моноаминов — индопан (см.), пиразидол (см.), производные 2-пропиниламина—паргилин (пропаргиламин), хлоргилин [N-(2,4-дихлорфенокси)-пропил-N-метил-2-пропиниламин гидрохлорид], депренил (N-1-фенилизопропил-N-метил-2-пропиниламин гидрохлорид) и др.

Среди ингибиторов М. различают вещества, необратимо блокирующие активность М. в организме (т. е. на 7 — 14 суток: до тех пор, пока активность М. не достигнет исходного уровня в результате синтеза новых молекул фермента); к числу таких веществ относятся ипразид, ниаламид и другие ингибиторы М.— паргилин и родственные ему соединения. Кроме того, существуют вещества, обратимо тормозящие активность М. (на 1 — 5 час. после однократного введения); к числу ингибиторов М. обратимого, кратковременного действия относятся индопан, пиразидол, гармин и родственные ему производные бета-карболина.

Существуют также ингибиторы М., избирательно угнетающие активность М. типа А., т. е. ферментов, к-рые предпочтительно дезаминируют важнейшие нейромедиаторы — норадреналин, серотонин. К числу таких ингибиторов относятся хлоргилин, индопан, пиразидол, гармин. Ингибитором М., избирательно угнетающим активность М. типа

В, к-рые предпочтительно дезаминируют бензиламин, а из числа биогенных моноаминов — бета-фенилэтиламин, является депренил. Типичным представителем ингибиторов М., в равной мере тормозящим активность М. обоих основных типов, является ипразид.

Ингибиторы М., блокируя в организме процесс окислительного дезаминирования биогенных моноаминов, являющийся ключевой реакцией обмена этих физиологически активных веществ, способствуют накоплению биогенных аминов в тканях ц. н. с. и периферической нервной системы, а также в других органах и тканях. С накоплением в организме после введения ингибитора М. серотонина, триптамина, норадреналина, октопамина, дофамина связывают антидепрессивное и гипотензивное действие ингибиторов М. Характерным свойством ингибиторов М. является предотвращение или устранение седативного влияния резерпина на функции мозга. Ингибиторы М. обладают свойством «извращать» фармакол, эффект резерпина. Если после введения резерпина происходит «опустошение» тканевых резервов биогенных аминов, общее содержание к-рых в тканях снижается благодаря действию М., то после предварительного введения в организм ингибитора М. резерпин вызывает повышение содержания биогенных аминов в тканях мозга. При этом отмечается возбуждающее действие резерпина на функции ц. н. с. вместо свойственного этому алкалоиду седативного эффекта. Ингибиторы М. обладают свойством усиливать коронарное кровообращение.

В мед. практике ингибиторы М. применяют при лечении депрессивных состояний, а также стенокардии. Ингибиторы М. показаны гл. обр. при тяжелых, не поддающихся лечению другими лекарственными средствами депрессивных состояниях, сопровождающихся заторможенностью, но не при тревожно-депрессивных состояниях. При стенокардии ингибиторы М. способствуют улучшению показателей электрокардиографических исследований, уменьшают болевые ощущения, частоту и интенсивность приступов.

Противопоказаниями к назначению ингибиторов М. являются общее возбуждение, эпилепсия, выраженный атеросклероз или сердечная недостаточность, недостаточность печени и почек, нарушение мозгового кровообращения.

К побочным явлениям, наблюдаемым при лечении ингибиторами М., относятся снижение кровяного давления (возможен ортостатический коллапс), нарушения функции печени (возможны гепатиты), раздражительность, запоры, нарушения сна, болевой чувствительности, аккомодации, мочеиспускания.

Ингибиторы М. не рекомендуют сочетать с другими психотропными средствами (ранее чем через 2—3 нед. после прекращения приема ингибитора М.). После приема ингибиторов М., оказывающих неспецифическое воздействие на микросомные ферменты печени, участвующие в биохим, превращениях многих фармакол, веществ, интенсивность и продолжительность действия анальгетиков, снотворных средств, гипотензивных веществ и других лекарственных средств возрастают. При лечении ингибиторами М. следует избегать приема пищевых веществ, содержащих много тирамина или фенилэтиламина (к ним относятся сыры, вина, шоколад, сливки).

Библиография: Горкин В. 3. Достижения в изучении моноаминоксидаз, ингибиторов моноаминоксидаз и их значение для изыскания новых лекарственных средств, Хим.-фарм. журн., т. 11, № 1, с. 6, 1977; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 102, М., 1977; Северина И. С. О множественности митохондриальных моноаминоксидаз и путях избирательного блокирования активности фермента, Биохимия, т. 41, в. 6, с. 955, 1976, библиогр.; К a p e 1 1 e г — A d- 1 e г R. Amine oxidases and methods for their study, N. Y. a. o., 1970; Monoamine oxidase and its inhibition, ed. by G. E. W. Wolstenholm a. J. Knight, Amsterdam a. o., 1976; Monoamine oxidases, new vistas, ed. by E. Costa a. M. Sandler, N. Y., 1972.

B. 3. Горкин.