НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (греч. neuron нерв + leptikos способный взять, воспринять; син.: невролептические средства, нейролептики, нейроплегические средства, нейрогшегики, антипсихотические средства, антишизофренические средства, большие транквилизаторы) — группа лекарственных средств, оказывающих многообразное, преимущественно угнетающее, действие на высшую нервную деятельность, эмоциональное состояние и поведение и не нарушающих при этом сознания. Особенностью Н. с., отличающей их от других групп психотропных средств, является антипсихотическое действие, т. е. способность купировать психотические расстройства (бред, галлюцинации). При применении Н. с. возникает общее успокоение, снижается эмоциональная напряженность, заметно снижается чувство страха, беспокойства, развивается состояние психоаффективного безразличия к окружающему.

Классификация

Классификация основана гл. обр. на хим. структуре соединений, обладающих нейролептическим действием, с учетом их фармакол, свойств н особенностей клин, применения. Выделяют следующие основные группы нейролептических средств: 1) фенотиазины — диалкиламиноалкильные (подгруппа пропазина), пиперидилалкильные (подгруппа ридазина) и алкилиперазинилпропильные (подгруппа перазина и феназина) производные; 2) тиоксантены; 3) трициклические нейролептики с различным хим. строением (дибензоксепины, дибенздиазепины, дибензтиепины); 4) бутирофеноны; 5) дифенилбутилпиперидины; 6) сульфамоилбензамиды; 7) производные индола и карболина; 8) алкалоиды раувольфии и их синтетические аналоги. Структурные формулы представителей основных групп Н. с. приведены ниже.

1. Фенотиазины. Х=Н, Cl, CF3,OCH3, CN, SO2N(CH3)2; R=N (CH3)2, пиперидил, алкилпиперазинил, пиперазинилэтиловые эфиры энантовой или декановой к-т

2. Тиоксантены. Х=Cl, CF3, SO2N (CH2)2; R—N (CH3)2, алкилпиперазинил, пиперазинилэтиловый эфир декановой к-ты

3. Трициклические нейролептики с различным химическим строением (дибенз-диазепины)

4. Бутирофеноны. X=4-Cl — галоперидол X=3-CF3 — трифлуперидол

5. Дифенилбутилпиперидины

6. Сульфамоилбензамиды

7. Карболины

8. Алкалоиды раувольфии

Химическое строение большинства Н. с. имеет нек-рые общие черты, наиболее важными из к-рых являются: 1) трехмерная (пространственная) структура молекулы; 2) наличие участков молекулы, обеспечивающих специфическое и неспецифическое связывание с рецептором; 3) возможность связывания за счет полярного и гидрофобного взаимодействия; 4) взаимное расположение и определенное расстояние между функциональными группировками (участками) молекулы.

Фармакологические свойства

Началом широкого применения Н. с. в психиатрии послужило открытие антипсихотических свойств аминазина после того, как он был применен А. Лабори и Югенаром (P. Hugue-nard) в 1951 г. в качестве одного из компонентов так наз. литических смесей при подготовке больных к операции с целью создания центральной и периферической нейровегетативной блокады — так наз. нейролепсии. Применение Н. с. существенно расширило возможности лечения психических болезней, позволило уменьшить сроки лечения, снизить частоту рецидивов, вернуть значительную часть больных к общественной и трудовой деятельности. Н. с. применяют и в экспериментальных исследованиях в области психиатрии, психологии, неврологии, физиологии, нейрохимии, фармакологии.

Для большинства Н. с. является характерным, с одной стороны, усиление действия многих фармакол, веществ депримирующего типа (общих и местных анестетиков, снотворных и аналгезирующих средств), с другой — антагонистическое действие по отношению к стимуляторам нервной деятельности (напр., к фена-мпну). Наряду с этим Н. с. не препятствуют развитию судорог, вызванных коразолом, стрихнином, иик-ротоксином. В высоких дозах Н. с. предупреждают развитие фазы тонической экстензии при электрошоке, не оказывая заметного влияния на порог судорожной реакции, вызванной электрическим током. В эксперименте Н. с, угнетают условные -рефлексы избегания, вызывают состояние двигательной заторможенности (каталепсии), что коррелирует с их свойством вызывать расстройства экстрапирамидной системы у больных в процессе лечения (нек-рые из Н. с., напр, клозапин и сульпирид, этим свойством не обладают). Характерным для Н. с. является противорвотное действие, особенно при рвоте, вызванной апоморфином и проникающей радиацией.

Опыт клин, применения Н. с. позволяет выделить следующие основные компоненты их действия: 1) успокаивающий (седативный) эффект, проявляющийся в виде психической и двигательной заторможенности, вялости, снижения инициативы, интереса к окружающему, сонливости; 2) антипсихотическое действие, т. е. купирование психотических расстройств (бреда, галлюцинаций и др.); 3) влияние на соматическую сферу и вегетативную иннервацию (снижение АД, замедление ритма и глубины дыхания, угнетение вегетативных реакций, снижение температуры тела); 4) влияние на Экстрапирамидную систему, приводящее к появлению неврол, расстройств типа паркинсонизма (повышение мышечного тонуса, тремор, разнообразные двигательные пароксизмы и др.); 5) стимулирующее действие, проявляющееся при длительном применении нек-рых Н. с. У различных Н. с. указанные виды действия выражены в разной степени. Успокаивающее (седативное) действие наиболее характерно для аминазина (см.) и сходных с ним по фармакол, свойствам препаратов, таких как пропазин (см.), левомепромазин (см.), хлорпротиксен (см.); выраженное седативное действие оказывает также клозапин. Наряду с общим седа-тпвным действием Н. с. могут оказывать и избирательное успокаивающее влияние на психоэмоциональную сферу: устранять или снижать чувство напряженности, страха, беспокойства (транквилизирующий эффект). Антипсихотическое действие, свойственное всем Н. с., также имеет качественные особенности у различных препаратов одного класса. Различают общее и избирательное антипсихотическое действие Н. с. Под общим антипсихотическим действием подразумевается ослабляющее влияние Н. с. на полиморфную психотическую симптоматику. Избирательное антипсихотическое действие сводится преимущественно к влиянию Н. с. на определенные психопатологические синдромы (бред, галлюцинации, ступорозные явления и др.). Т. о., каждый препарат обладает собственным спектром психотропного действия, в к-ром определенным образом сочетаются седативный, транквилизирующий, общий и избирательный антипсихотический эффекты. Кроме того, каждому препарату свойственны большее или меньшее влияние на соматовегетативную сферу и различная степень выраженности экстрапирамидного эффекта. У нек-рых нейролептических средств в процессе их длительного применения обнаруживается активирующее влияние на психику и поведение больных (они становятся живее, активнее, улучшается их настроение, речь).

Механизм действия нейролептических средств

Механизм действия нейролептических средств, по данным нейрохимических и нейрофизиологических исследований, объясняется их влиянием на обмен дофамина в мозге, в частности путем блокирования постсинаптических дофаминергических рецепторов в определенных структурах мозга (стриатум, лимбическая система), однако механизм антипсихотического действия Н. с. выяснен недостаточно. Физиол, основой психотропного эффекта Н. с. может служить их влияние на хвостатое ядро, к-рому отводится важная роль в формировании высшей нервной деятельности, эмоций, внимания и восприятия. Блокируя постсинаптические дофаминергические рецепторы хвостатого ядра и устраняя тем самым тормозной контроль со стороны черной субстанции, Н. с. вызывают усиление функции стриатума, ведущее к улучшению стриатно-кортикального контроля, ограничению восприятия ретикулокортикаль-ного афферентного потока, снижению эмоциональной реактивности и локомоторных функций. Угнетение ретикулярной формации ствола мозга имеет, по-видимому, меньшее значение и коррелирует лишь с общим угнетающим (седативным) действием Н. с.

Применение

Определенное сочетание различных компонентов антипсихотического действия у разных групп Н. с. обусловливает особенности их применения в клинике.

Производные фенотиазина, диалкиламиноалкильные, или алифатические, включающие аминазин и левомепромазин, характеризуются преобладанием психоседативного компонента, что и определяет их применение при всех видах психомоторного и эмоционального возбуждения: страх, тревога, напряжение, бессонница. Аминазин назначают также при острых психотических состояниях, сопровождающихся бредом, галлюцинациями и другими расстройствами, кроме депрессии. Левомепромазин, в отличие от аминазина не вызывающий депрессий, показан при тревожно-депрессивных и тревожно-бредовых состояниях. В целом эти препараты можно охарактеризовать как Н. с. неизбирательного типа в противоположность другим подгруппам производных фенотиазина.

Пиперидилалкильные производные — тиоридазин и проперициазин (неулептил) занимают промежуточное положение между аминазином, с одной стороны, и трифтазином — с другой. Оба препарата оказывают умеренное успокаивающее действие при относительно слабом антипсихотическом эффекте, что позволяет назначать их при состояниях эмоциональной неустойчивости, повышенной возбудимости, напряженности. Терапевтическое действие пропе-рициазина проявляется при нарушении поведения вследствие психопатических и психопатоподобных расстройств. Тиоридазин показан при тревожно-депрессивных состояниях без выраженного возбуждения. К этой группе относится и терален (син.: тримепразин, алимемазин), применяемый при многих психосоматических расстройствах (сенестопатий, икота и др.).

Алкилпиперазинилпропильные производные включают метеразин (см.), этаперазин (см.), трифтазин (см.), фторфеназин (см.), френолон и др. По нейролептической активности препараты этой подгруппы в 10—20 раз превосходят аминазин, по выраженности же седативного действия уступают ему. Высокая каталептогенная активность в эксперименте коррелирует у них с выраженным экстрапирамидным эффектом, наблюдаемым в клинике. Особенностью психотропного спектра Н. с. этой подгруппы является сочетание хорошо выраженного общего и избирательного (преимущественно на галлюцинаторно-бредовой синдром) антипсихотического действия. Кроме того, эти препараты оказывают выраженное активирующее влияние на психическое состояние больных. Стимулирующее действие наиболее ярко выражено у френоло-на, что позволяет рекомендовать его при тяжелых ступорозных состояниях, апатоабулических расстройствах. Вместе с тем препарат оказывает относительно слабое общее антипсихотическое действие, вызывает умеренный транквилизирующий эффект, оказывает положительное влияние на эмоции. Наиболее активными Н. с. этой подгруппы по интенсивности общего антипсихотического действия являются фторфеназин и особенно тиопроперазин (мажептил). Однако тиопроперазин чаще других Н. с. этой группы вызывает Экстрапирамидные, преимущественно гиперкинетические и Дискинетические, неврол, расстройства. Применяют препарат для лечения острых и хронических психозов, гл. обр. при шизофрении с кататонической и гебефренной симптоматикой.

На основе синтеза эфиров энанто-вой и декановой к-т получены депо-нейролептики — флуфеназиндеканоат (модитен-депо), флупентиксол-деканоат и др.; их действие продолжается в течение 1 — 5 нед. после однократной инъекции масляного р-ра. Удобство и надежность поддерживающей терапии депо-нейролептиками подтверждается клин, данными о значительном снижении числа рецидивов у психически больных. Побочные эффекты депо-нейролептиков, в т. ч. расстройства экстрапирамидной системы, наблюдаются редко, однако в отдельных случаях могут возникнуть опасные симптомы передозировки: гипертермия и тяжелые Экстрапирамидные нарушения.

Tиоксантены по хим. строению и фармакол, свойствам близки к фенотиазинам. К препаратам этой группы относятся хлорпротиксен (см.), тиотиксен, флупен-тиксол, эффективные при галлю-наторно-бредовой и периодической формах шизофрении. Их применяют при всех видах психомоторного возбуждения, в т. ч. при депрессии, когда аминазин противопоказан. Высокой психотропной активностью обладают тиотиксен (тиоксантеновый аналог тиопроперазина) и флупентиксол (аналог фторфеназина).

Из трициклических нейролептиков с различным хим. строением наиболее известен и широко применяется в клинике клоза-пин (лепонекс). По фармакол, действию он отличается от других Н. с. отсутствием избирательного угнетающего влияния на условный рефлекс избегания, антагонистического действия по отношению к фенамину и апоморфину, а также каталепто-генного действия. Препарат оказывает выраженное седативное и более сильное по сравнению с другими Н. с. центральное миорелаксирую-щее действие, блокирует реакцию активации ЭЭГ в ответ на электрическое раздражение ретикулярной формации ствола головного мозга. Значение клозапина как нейролептика нового типа определяется тем, что благодаря особенностям своего фармакол, спектра препарат не оказывает заметного влияния на нигростриарную систему и не вызывает расстройств экстрапирамидной системы. Это и обусловливает его широкое применение в клинике, в частности при органических заболеваниях ц. н. с. Однако следует учитывать возможность поражения кроветворных органов, следствием чего может быть агранулоцитоз.

Бутирофеноны и дифенилбутилпиперидины широко используются в клинике. Из бутирофенонов наиболее известны галоперидол (см.), дроперидол (см.), трифлуперидол (триседил). К дифенилбутилпиперидинам относятся пимозид и флуспирилен. Наряду с выраженным седативным действием бутирофеноны, в частности галоперидол, существенно не влияют на АД и функции в. н. с., менее выражено по сравнению с другими Н. с. их антагонистическое действие по отношению к адреналину и норадреналину. Предполагается, что галоперидол и его аналоги избирательно блокируют центральные и периферические дофаминергические рецепторы, что и определяет специфику их фармакол, действия. Сфера применения Н. с. этой группы достаточно широка: их используют не только в психиатрии, но и в анестезиологии (особенно Дроперидол), в кардиологии для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда, в качестве проти-ворвотных средств. Для большинства бутирофенонов характерно избирательное (преимущественно на галлюцинаторно-бредовой синдром) антипсихотическое действие. Кроме того, бутирофеноны оказывают и стимулирующее влияние на психику. Высокоактивным препаратом является трифлуперидол, сильно выраженное общее антипсихотическое действие к-рого сочетается с избирательным влиянием на психозы с параноидной симптоматикой. Однако более чем в 90% случаев препарат вызывает расстройства экстрапирамидной системы.

По характеру фармакол, действия дифенилбутилпиперидины пимозид и флуспирилен (флушпирилен) близки к бутирофенонам, но эффект, вызываемый ими при однократном применении, более продолжителен вследствие их медленной абсорбции. Благодаря длительности действия их применяют для поддерживающей терапии. По своей активности пимозид превосходит галоперидол и приближается к трифлу-перидолу, но оказывает более выраженное по сравнению с последним стимулирующее действие.

К группе сульфамоилбензамидов относится сулышрид (догматил, эглонил), сочетающий в себе свойства нейролептика и антидепрессанта. Сульпирид не оказывает влияния на содержание катехоламинов в мозге и вместе с тем воздействует на метаболизм серотонина. Препарат применяют при депрессивно-бредовых, депресснвно-галлюцинаторных и ступорозных состояниях; психосоматических расстройствах, сопровождающихся нарушением функций жел.-киш. тракта, головокружением, болевым синдромом; для лечения мигрени и при посттравматической синдроме (астения, головокружение, головная боль).

Из производных индола и карболина практическое применение нашел карбидин (см.), обладающий свойствами, характерными как для Н. с., так и для антидепрессантов (см.). Карбидин эффективен при периодической шизофрении, особенно с депрес-сивно-па раноидной симптоматикой. Препарат применяют также для лечения хрон, алкоголизма.

Из группы алкалоидов рауволь-фии в психиатрии используется резерпин (см.); синтетические заменители его (тетрабеназин, бензхинамид) в психиатрии не применяют. Антипсихотический эффект резерпина отмечается лишь при назначении высоких доз и длительном применении. Поэтому препарат назначают гл. обр. с целью коррекции психических расстройств, обусловленных сосудистыми нарушениями (и в частности при гипертонии).

Побочные явления

При назначении Н. с. необходимо учитывать возможность возникновения различных побочных эффектов. Наиболее часты расстройства экстрапирамидной системы, депрессия, обострение психоза, делирий, расстройства функций в. н. с., метаболические и эндокринные нарушения, аллергические реакции, дерматиты, поражения печени, гематол, изменения.

Библиография: Авруцкий Г. Я., Гурович И. Я. и Громова В. В. Фармакотерапия психических заболеваний, М., 1974, библиогр.; Арушанян Э. Б. Антипсихотическое действие нейролептиков и функция базальных ганглиев, Фарм, и токсикол., т. 34, с. 481, 1973; Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 1, с. 40, М., 1978; Раевский К. С. Фармакология нейролептиков, М., 1976, библиогр.; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, L., 1975.

К. С. Раевский.