НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ

Несовместимость иммунологическая (син. несовместимость тканевая) — генетически обусловленное различие в антигенном составе клеток донора и реципиента, приводящее к развитию иммунологического конфликта. Основными проявлениями Несовместимости иммунологической являются клеточные и гуморальные реакции организма, направленные против антигенно чужеродных клеток и тканей, приводящие к их повреждению и гибели, а также некоторые патологические процессы, происходящие в организме в ответ на введение чужеродных клеток.

Научно-практическое значение Несовместимости иммунологической определяется ее ключевой ролью в развитии трансплантологии и трансфузиологии, необходимостью детального изучения ее закономерностей для предотвращения реакции трансплантат против хозяина, ее значением в патологии беременности. Практическая важность изучения проблемы Несовместимости иммунологической явилась одним из мощных стимулов детального исследования изоантигенов и генетического контроля их образования. Разработка проблемы Н. и. привела к созданию новой отрасли науки — трансплантационной иммуногенетики, а учение о главном комплексе тканевой совместимости Major Histocompatibility Complex (MHC) легло в основу разработки рациональных методов подбора донора и реципиента. Самостоятельным направлением исследований является также изучение связи антигенов тканевой совместимости с различными заболеваниями. Накопленные данные свидетельствуют о том, что иммунный ответ находится под генетическим контролем. Экспериментально доказана четкая корреляция между генами MHC, восприимчивостью к заболеваниям и силой иммунного ответа. Клин, исследования подтверждают эту закономерность. Т. о., было выяснено, что хромосомная область, в к-рой расположены гены HLA, детерминирует иммунный ответ вообще, в связи с чем учение об Н. и. переросло рамки мед. проблемы и превратилось в проблему общебиологическую.

Систематическое изучение закономерностей Н. и. и механизмов, лежащих в основе ее реакций, было начато в 30-х гг. 20 в., когда Горер (P. Gorer) открыл главную систему тканевой совместимости у мышей, назвав ее Н-2 системой (от Histocompatibility — совместимость тканей). Однако еще И. И. Мечников с сотр. (1883, 1900) показал наличие иммунологической реакции организма на чужеродные ткани, выражающейся в образовании цитотоксических антител в крови одних животных при иммунизации их тканью почки или миелоцитами другого животного.

В 1898—1899 гг. Ж. Борде и Н. Я. Чистович обнаружили образование антител при введении в организм чужеродных эритроцитов или сыворотки крови. Дальнейшее изучение закономерностей Н. и. связано с работами К. Ландштейнера (1900) и Я. Янского (1907), исследовавших антигенные различия эритроцитов людей и выделивших 4 группы крови, отличающиеся по наличию А-и В-изоантигенов в эритроцитах и альфа-и бета-изоантител в сыворотке крови (см. Группы крови). Эти исследования послужили основой для развития иммуногематологии (см.). Дальнейшая разработка проблем Н. и. была обусловлена развитием трансплантологии (см.). В 1945 г. П. Медавар сформулировал иммунологическую сущность несовместимости тканей донора и реципиента, что послужило толчком к изучению закономерностей, лежащих в основе Н. и. Предложенная Ф. Бернетом концепция иммунол, надзора (см. Иммунитет, Иммуногенетика), способствовала утверждению точки зрения, что основой иммунных феноменов у высших животных, в т. ч. и человека, является распознавание генетически чужеродных антигенов и развитие реакции иммунологической несовместимости.

В основе Н. и. лежит функция иммунол, надзора этой системы, направленная на поддержание гомеостаза организма и осуществляемая, в первую очередь, системой лимфоцитов (см.), являющихся основными клетками, обеспечивающими распознавание генетически чужеродных субстанций и их элиминацию (удаление). В развитии реакций Н.и. также участвуют макрофаги (см.), к-рые осуществляют передачу антигенной информации и элиминацию чужеродных клеток. Существенная роль в проявлениях реакций Н. и. принадлежит как естественным изо-антителам (при гемотрансфузиях), так и антителам, образовавшимся при иммунизации соответствующими антигенами.

Несовместимость иммунологическая возникает при наличии антигенных различий между донором и реципиентом и достаточном уровне иммунологической реактивности организма. Н. и. может проявляться при пересадке органов и тканей, при переливании крови, а также иногда в поздние сроки беременности, к-рая представляет собой своеобразную форму аллотрансплантации. Кроме того, в естественных условиях Н. и. может развиваться при изменении антигенных свойств клеток в результате мутаций или заражения вирусами.

Иммунологическая несовместимость при трансплантации органов и тканей

Иммунологическая несовместимость при трансплантации органов и тканей, являясь в своей основе иммунол, феноменом, проявляется в виде сложного морфофизиологического процесса, получившего название реакции отторжения. Основными антигенами, детерминирующими иммунный ответ при Н. и., являются трансплантационные антигены (см. Иммунитет трансплантационный), представляющие собой компоненты клеточной мембраны. Клетками, распознающими чужеродные антигены, инициирующими и в значительной степени осуществляющими Н. и., являются лимфоциты, среди к-рых основная роль принадлежит Т-лимфоцитам (см. Иммунокомпетентные клетки). Значение гуморальных факторов иммунитета (антител) в развитии Н. и. является общепризнанным; сроки появления и динамика накопления их варьируют в зависимости от ряда факторов: степени Н. и. донора и реципиента, уровня иммунол, реактивности последнего, характера и интенсивности проводимой иммунодепрессивной терапии и других воздействий. Механизм повреждающего действия антител на трансплантат может быть обусловлен связыванием антител с поверхностными рецепторами клеток трансплантата, активацией лимфоцитов и макрофагов реципиента за счет их опсонизации антителами и (или) действием образующихся в кровяном русле комплексов антиген — антитело.

Реакция Н. и. может протекать в виде реакции реципиент против трансплантата, приводящей к угнетению функций и последующей гибели пересаженного органа или ткани, и в виде реакции трансплантат против хозяина, особенно выраженной при пересадках органов и тканей, богатых собственными лимфоидными элементами (напр., костного мозга, селезенки).

Сила проявлений Н. и. зависит, в первую очередь, от степени антигенных различий между донором и реципиентом. Н. и. не возникает при аутологичной (в пределах одного организма) или изогенной, или сингенной (между генетически однородными линиями), пересадке вследствие отсутствия генетических различий между организмом и трансплантатом, т. е. при тканевой совместимости донора и реципиента. В наибольшей степени Н. и. проявляется при ксеногенном (межвидовом) взаимодействии реципиента и клеток донора.

В основе Несовместимости иммунологической лежат иммунологические феномены, принципиально сходные с другими проявлениями иммунол, реакций организма, осуществляемых иммунокомпетентными клетками и гуморальными факторами иммунитета — антителами (см.).

По механизмам развития реакция отторжения близка к реакции гипер-чувствительности замедленного типа (см. Аллергия). Снелл (J. Snell), Ж. Доссе, Натенсон (S. Nathenson) в реакции отторжения выделяют 3 фазы: фазу распознавания, фазу иммунизации и эффекторную фазу. Фаза распознавания осуществляется Т-лимфоцитами (Т-хелперами) в трансплантате и более активно в лимфатических узлах. Распознающие субстанции лимфоцитов — рецепторы, расположены на поверхности лимфоцитов, природа и структура их еще не изучены. Характер первичного контакта лимфоцитов с аллоантигенами трансплантата и ответной реакции хозяина определяется видом пересадки. При наличии первичной васкуляризации трансплантата, напр, при пересадках почек, основное распознавание происходит в результате контакта лимфоцитов с эндотелием сосудов, а также проникновения их в ткани трансплантата. При отсутствии первичной васкуляризации, напр, при пересадке кожи, распознавание происходит в селезенке и лимф, узлах в результате попадания в них частиц клеток или лимфоцитов трансплантата.

В фазе иммунизации после распознавания чужеродных антигенов происходит выделение лимфоцитами гуморальных веществ — медиаторов клеточного иммунитета (см.), а затем захват антигена макрофагами и превращение его в иммуногенную форму. Фаза иммунизации завершается взаимодействием T-хелперов с клетками-эффекторами, В-лимфоцитами и макрофагами и мобилизацией потенциальных клеток-эффекторов из кровотока. При этом большое значение имеет тип дренирования трансплантата: при попадании антигена с потоком лимфы в лимф, узлы развивается преимущественно клеточный иммунитет, а при его транспорте кровью развивается гуморальный иммунитет.

Эффекторная фаза приводит к повреждению и гибели трансплантата; она осуществляется сочетанным воздействием на трансплантат первично и вторично активированных лимфоцитов, макрофагов, а также гуморальных факторов, в первую очередь антител. Основная причина гибели клеток — действие на них выделяемого лимфоцитами лимфотоксина, представляющего собой белок с молекулярной массой в 90 000 (у человека), а также цитотоксическое действие антител (преимущественно IgM) при участии комплемента (см.). Существенную роль в отторжении трансплантата играют также макрофаги.

Основными морфол, признаками Н. и. являются тканевые реакции, выражающиеся в повреждении эндотелия и тромбозе мелких сосудов трансплантата с последующим отеком и лимфоцитарной инфильтрацией тканей. Степень выраженности и быстрота развития этих признаков существенно варьируют в зависимости от вида пересаживаемой ткани, степени антигенных отличий и исходного иммунол, статуса реципиента. При первичной трансплантации ведущими механизмами реакции отторжения являются клеточные феномены, в то время как при повторной пересадке или при наличии предшествующей сенсибилизации реципиента роль антител в развитии реакции отторжения резко возрастает.

Клин, симптомы реакции отторжения обусловлены нарушением структуры и функции трансплантата и соответственно отличаются при пересадке различных органов и тканей. Сроки ее проявления при первичных аллогенных пересадках колеблются от 5 до 15 и более дней в зависимости от степени антигенных различий м^жду донором и реципиентом и особенностей трансплантируемых органов или тканей. Так, при пересадке почек в экспериментальных условиях подбор пар бабуинов, совместимых только по антигенам эритроцитов, удлинял срок функционирования почечного трансплантата, по данным Зила (J. J. Zyl) с соавт. (1968), до 22,1 дня вместо 14,8. Уайт (Н. J. О. White, 1968) в опытах на крысах установил, что при трансплантации почек реципиентам, отличающимся от донора по сильному локусу Ag-B системы тканевой совместимости, трансплантат функционировал 7—59 сут., а при слабых антигенных различиях по Sex-антигену — более 300. Аналогичные данные были получены и при аллогенной пересадке сердца мышам с разной степенью Н. и. (М. А. Фролова с соавт., 1972). Анализ результатов пересадок почки, проведенных в клинике, выявил зависимость срока приживления трансплантата от степени антигенных различий между донором и реципиентом.

По времени проявления, механизмам развития и клин, картине Н. и. выделяют четыре формы отторжения: сверхострое, ускоренное, острое и хроническое. Первые два вида реакции развиваются у реципиентов, имеющих циркулирующие антитела против антигенов тканевой совместимости донора. Обычно это наблюдается при повторной пересадке органов у лиц, подвергавшихся многократным гемотрансфузиям или гемодиализу. Кроме того, антитела к трансплантационным антигенам встречаются также у многорожавших женщин. Сверхострое отторжение трансплантата наступает в первые часы после пересадки, ускоренное — на 1—2-е сутки. В экспериментальных условиях эти формы развиваются у сенсибилизированных реципиентов, причем ведущими являются гуморальные реакции, вызывающие быстрое нарушение кровообращения и массивный отек тканей. Имеет значение также задержка в кровеносном русле трансплантата форменных элементов крови донора, в первую очередь лимфоцитов и тромбоцитов.

Острое отторжение трансплантата является ведущей формой Н. и. при первичных пересадках у несенсибилизированных реципиентов в условиях естественного течения иммунол. процесса. Нарушение жизненных процессов в трансплантате обусловлено в основном поражением мелких сосудов (поражение эндотелия, тромбоз) и мононуклеарной инфильтрацией тканей с последующим их некрозом.

Развитие хронического отторжения наблюдается при проведении иммунодепрессивной терапии или при отличиях реципиента от донора по слабым локусам тканевой совместимости. Характерными морфол, изменениями являются очаговая клеточная инфильтрация тканей трансплантата, интерстициальный склероз, сопровождающийся некрозом и облитерацией сосудов.

Иммунологическая несовместимость при гемотрансфузиях

Иммунологическая реакция при гемотрансфузиях может развиться при несовместимости, обусловленной всеми компонентами переливаемой крови, однако в первую очередь имеет значение Н. и., связанная с эритроцитами. В этом случае реакция Н. и. может возникнуть вследствие несовместимости по антигенным факторам, изоиммунизации и наличия редких «естественных» антител.

Особенно актуален вопрос о Н. и. для больных, к-рым проводились многократные и массивные переливания крови, гемодиализ, при к-рых изо иммунизация проявляется наиболее четко.

В основе проявлений Несовместимости иммунологической при переливаниях крови лежит реакция между изоантигенами вводимых эритроцитов и изоантителами сыворотки крови реципиента. В организме человека обнаружено большое число изоантигенов, или групповых факторов крови (см. Группы крови), значение к-рых в развитии Н. и. неодинаково. Основную роль у человека играют изоантигены AB0 и изоантитела к ним (альфа и бета). Из вариантов изоантигена А наибольшее значение имеет изоантиген Ах, встречающийся у 88% людей. Изоантиген А2, выявленный у 12% людей, реже является причиной реакции несовместимости. Еще меньшая роль принадлежит другим вариантам изоантигена А. Групповой изоантиген В характеризуется большей однородностью, чем изоантиген А. Его содержание в эритроцитах отличается лишь количественными параметрами, однако в сыворотке людей групп 0 и А были выявлены 3 разновидности антител Р: р1, р2 и р3.

При несовместимости по системе AB0, когда в крови реципиента имеются альфа- или бета-изоантитела, а введенные эритроциты обладают А- или В-изоантигенами, в результате реакции антиген — антитело (см. Антиген — антитело реакция) быстро развиваются агглютинация эритроцитов и гемолиз. Агглютинаты эритроцитов, образовавшиеся под действием антител, быстро элиминируются из кровотока с последующим разрушением гл. обр. в печени.

Кроме системы AB0, у людей обнаружен ряд изоантигенов, из к-рых наибольшее значение в проявлениях Н. и. имеет система Rh (см. Резус-фактор).

Основную роль в проявлениях Н. и. при гемотрансфузиях играет соотношение антигена и антител.

В клинических условиях переливание больному 500—1000 мл несовместимой крови при наличии у него антител малой авидности (мера взаимодействия с антигеном) в небольшом титре может привести к адсорбции их без клин, проявлений. Однако развивающаяся при этом изо иммунизация приводит к продукции антител, их оптимальной адсорбции на эритроцитах и к последующей поздней гемолитической реакции. Конфликт может наступить и при переливании крови, в плазме к-рой находятся изоантитела, специфичные для изоантигенов эритроцитов реципиента. В этих случаях проявления Н. и. зависят от количества перелитой крови, а также титра и авидности изоантител. Особенно опасны в этом отношении изо антитела иммунного типа. Образование их может быть связано не только с переливаниями крови, но и с беременностью, а также иммунизацией бактерийными вакцинами, к-рые могут содержать антигены, родственные с изоантигенами группы А. Показано, что 70% доноров группы 0 содержат в сыворотке крови имунные изо гемолизины анти-А, реже анти-В.

При переливании эритроцитов, содержащих изоантиген D системы Rh, лицам, лишенным его, приблизительно в 50% случаев вырабатываются иммунные антитела. Иммунол. конфликт при данной несовместимости может протекать в виде быстрой элиминации эритроцитов с сорбированными на них антителами из кровотока или позднего (через 5 и более дней) развития гемолитического синдрома. Другие изоантигены эритроцитов редко являются причиной развития Н. и.

Клинические проявления Несовместимости иммунологической при переливаниях крови выражаются в виде посттрансфузионного шока и гемолитических реакций, к-рые обусловлены взаимодействием эритроцитов с изоантителами, приводящим к деструкции клеток (см. Переливание крови, осложнения). В зависимости от быстроты разрушения клеток клин, симптоматика может наблюдаться через несколько часов и даже суток. По данным Шарф (R. Sharf, 1974), подобные реакции возникают в 1 случае на 1630 переливаний. Изоантигены, специфичные для лейкоцитов (NA1, NA2, NB1) и тромбоцитов (PIA, Р1Е, Ко), также играют роль в развитии Н. и. Она обусловлена присутствием антилейкоцитарных или антитромбоцитарных антител, индуцированных предыдущими гемотрансфузиями, беременностью или аллотрансплантацией. Антилейкоцитарные и антитромбоцитарные антитела могут быть обнаружены у одного лица, что обусловлено общими для лейкоцитов и тромбоцитов антигенами. Частота обнаружения этих антител пропорциональна числу переливаний крови и составляет, по данным ряда исследователей, при многократных трансфузиях 50—80%. Иммунол. конфликт в этих случаях выражается в лихорадочной реакции, ознобе, лейкопении и тромбоцитопении. Температурная реакция возникает в связи с освобождением эндогенных пирогенов из поврежденных антителами лейкоцитов.

Иммунологическая несовместимость при беременности

Несовместимость иммунологическая играет важную роль в развитии патологических процессов при беременности. Слияние материнского и отцовского гаплотипов при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом приводит к тому, что генотип плода всегда отличается от материнского по многим признакам, в т. ч. и по антигенной характеристике. Следовательно, беременность представляет собой сформировавшуюся в филогенезе форму аллотрансплантации, заканчивающуюся своеобразным отторжением плода при родах.

Впервые на сходство реакций при беременности и искусственной пересадке органов обратил внимание в 1953 г. П. Медавар. Однако механизмы, обеспечивающие возможность длительного приживления плода и вызывающие его отторжение, до сих пор недостаточно изучены. Еще в 1925 г. Л. Гиршфельд высказал предположение о том, что при беременности может происходить иммунизация матери антигенами плода отцовского генотипа, механизм к-рой аналогичен процессам, происходящим при переливании крови. Эта гипотеза была экспериментально доказана Ф. Левином с сотр. в 1941 г.

При нормально протекающей беременности между организмами матери и плода развиваются сложные иммунол. взаимоотношения (см. Иммунология эмбриогенеза). В этих условиях нормальному течению беременности и предотвращению Н. и. способствует ряд сформировавшихся в процессе филогенеза приспособлений: плацентарный трофобласт, являющийся барьером, отграничивающим кровоток матери от кровотока плода; блокирующий фактор в сыворотке крови беременных и иммунодепрессивный эффект стероидных гормонов, продукция к-рых увеличивается во время беременности. Цитотоксическое действие материнских антител на клетки эмбриона нейтрализуется их связыванием антигенными комплексами плода, находящимися в околоплодных водах. Мощным анатомо-функциональным барьером, регулирующим обмен матери и ребенка клетками и гуморальными факторами, является плацента (см.).

Проницаемость плаценты для эритроцитов плода варьирует в зависимости от совместимости по групповым факторам и срока беременности: при совместимости по AB0 и Rh-ан-тигенам эритроциты плода обнаружены в крови матерей в 81%, при несовместимости — почти в 20% случаев, что связано с их быстрым разрушением.

Попавшие в организм матери несовместимые по антигенным свойствам эритроциты плода индуцируют образование антител, к-рые, проникая через плаценту в организм плода, могут являться причиной гемолитической болезни новорожденных (см.). При нормально протекающей беременности количество эритроцитов плода, проходящих через плаценту, невелико. Более выраженной иммунизация материнского организма бывает при повторных родах и абортах, поэтому при первой беременности клин, признаки Н. п., как правило, отсутствуют.

При беременности в крови матери наблюдается также накопление антилимфоцитарных антител (лим-фоцитотоксинов) к отсутствующим у нее HLA-антигенам плода; время появления, титры и длительность персистенции антител зависят от кратности беременности. При первой беременности лимфоцитотоксины появляются на 16—24-й неделе, нарастая к концу беременности и быстро уменьшаясь после родов. По данным Хартманна (D. Hartmann, 1974) с соавт., аллоиммунизация матери к отцовским HLA-антигенам эмбриона развивается в зависимости от числа беременностей, выявляясь после первой беременности у 25%, а после 6-й у 60% женщин.

Антилимфоцитарные антитела чаще встречаются при несовместимости по антигенам сублокуса Four (по совр, номенклатуре HLA-В), чем LA (HLA-A),— в 66—72% и 28—34% случаев соответственно.

Имеются указания на связь между наличием противолейкоцитарных антител и различной патологией беременности (смерть плода, преждевременные роды, привычные выкидыши, развитие изоиммунной лейкопении новорожденных). По данным А. В. Мазурина (1967), Н. и. матери и плода по тромбоцитарный антигенам, особенно Р1 А1, является наиболее частой причиной изоиммунной тромбоцитопенической пурпуры у новорожденных, встречающейся в 1 случае на 5000 родов и отличающейся высокой летальностью.

Иммуногенетические особенности донора и реципиента в явлениях тканевой несовместимости

Разработка этого вопроса не могла быть осуществлена без успехов в изучении основ гистосовместимости и генетических структур (H-локусов), контролирующих синтез трансплантационных антигенов (см. Иммунитет трансплантационный). Огромную помощь в исследовании этих вопросов оказали эксперименты на чистолинейных (инбредных) животных, генетическая характеристика к-рых подробно изучена. Опыты на животных (обычно на мышах) чистых линий по пересадке тканей с известными генетическими характеристиками позволили изучить основные закономерности тканевой несовместимости. Было установлено, что сингенные (генетически идентичные) трансплантаты успешно приживляются, а аллогенные, т. е. взятые от других особей одного и того же вида, отторгаются (см. Иммуногенетика). В гетерозиготном состоянии все гены, контролирующие синтез антигенов, кодоминантны, т. е. проявляют свое действие. Т. о., фенотип организма по своей антигенной характеристике повторяет генотип.

На гибридах первого поколения (Fx) успешно приживают трансплантаты обеих родительских линий, в то время как ткани гибридов первого поколения при пересадке их на любую из родительских линий отторгаются. На гибридах второго поколения, полученных при скрещивании животных двух линий, отличающихся по одному локусу совместимости (конгенных), частота приживления трансплантатов от родительских линий подчиняется закону расщепления (3:1), предложенному Г. Менделем. Описанные закономерности распространяются на изоантигены и антигены тканевой совместимости, играющие наибольшую роль в проявлениях Н. и. Количество локусов, контролирующих синтез антигенов гистосовместимости, различно: у человека 4, у мышей более 14, у кроликов 7, у рыб 3—4. Значение различных локусов в индукции Н. и. не одинаково. Так, у мышей наибольшую роль в развитии Н. и. играет локус Н-2, система генов к-рого получила название главной системы тканевой совместимости.

По предложенной в 1976 г. Комитетом экспертов ВОЗ новой номенклатуре генетический комплекс главной системы тканевой совместимости человека получил обозначение HLA. Он включает 4 локуса HLA, обозначаемых как HLA-A, HLA-В, HLA-G и HLA-D. Наибольшее значение в Н. и. имеют первый (А) и второй (В) локусы HLA, определяемые серологически и контролирующие, по данным Номенклатурного комитета ВОЗ (1977), соответственно 20 и 33 антигена. Третий локус (HLA-С) включает 5 специфичностей, еще окончательно не систематизированных. Четвертый локус (HLA-D) контролирует синтез антигенов, расположенных на лимфоцитах и идентифицируемых в реакциях смешанных культур лимфоцитов — Mixed Lymphocyte Culture (MLC). Эти антигены также имеют большое значение в приживлении трансплантатов.

Реакция трансплантат против хозяина

Н. и. между клетками донора и реципиента может проявляться не только в форме реакции реципиента на трансплантат, приводящей к его отторжению, но в определенных случаях и в виде реакции трансплантат против хозяина. Реакция трансплантат против хозяина — симптомокомплекс, развивающийся у реципиента с пониженной или ослабленной иммунол, реактивностью в ответ на трансплантацию иммунокомпетентных аллогенных клеток. Этот вид Н. и. впервые описан при введении куриным эмбрионам или новорожденным цыплятам нескольких миллионов клеток селезенки или крови взрослых аллогенных доноров и получил название феномена Симонсена. У цыплят наблюдалось увеличение печени и селезенки с признаками поражения за счет размножения в лимфоидных органах клеток донора. В дальнейшем была установлена возможность получения подобной реакции и у млекопитающих, к-рая характеризовалась спленомегалией с атрофией собственных лимфоидных органов, анемией, отставанием животных в росте и весе, а при большой дозе введенных клеток заканчивалась гибелью животных. Описанный синдром известен под названием рант-болезни (см.) или болезни малорослости. Реакция трансплантат против хозяина может проявляться и у взрослых животных с ослабленной вследствие заболевания, облучения или иммунодепрессивной терапии иммунол, реактивностью при пересадке им аллогенных иммунокомпетентных клеток или органов, богатых ими. В этих случаях реакция носит название вторичной, аллогенной или гомологичной болезни. В ее основе лежит иммунол, реакция введенных клеток на антигены хозяина, отсутствующие у них, т. е. реакция трансплантат против хозяина.

Иммунол, природа реакции трансплантат против хозяина доказывается невозможностью ее воспроизведения в сингенной системе, ее зависимостью от степени антигенных различий донора и реципиента и более тяжелым течением болезни при введении клеток, взятых от донора, предварительно иммунизированного тканями реципиента.

Для воспроизведения реакции трансплантат против хозяина необходимо наличие в трансплантате достаточного количества зрелых иммунокомпетентных клеток, у реципиента — сильных антигенов, отсутствующих у трансплантируемых клеток, и состояние ареактивности или гипореактивности организма реципиента по отношению к трансплантату. В противном случае реакция реципиента на трансплантат вызывает быструю элиминацию введенных клеток и реакция трансплантат против хозяина не успевает развиться.

Активность лимфоидных клеток различных органов в индукции реакции трансплантат против хозяина уменьшается в следующей последовательности: лимф, узлы, селезенка, кровь, вилочковая железа, костный мозг, эмбриональная печень.

У людей наиболее часто гомологичная болезнь развивается при пересадках клеток костного мозга (реже других кроветворных органов), проводимых с терапевтической целью больным с иммунодефицитными состояниями, а также больным лейкозами, апластической анемией, острой лучевой болезнью и нек-рыми другими заболеваниями. В этих случаях у больных либо имеется первичная ареактивность иммунной системы, либо она достигается предварительной интенсивной иммунодепрессивной терапией и пересаженные клетки начинают беспрепятственно размножаться. Однако через несколько дней после пересадки клеток костного мозга у реципиентов могут появиться симптомы гомологичной болезни, обусловленной реакцией пересаженных клеток на чужие антигены хозяина. Наиболее ранним ее проявлением является диарея, сопровождающаяся анорексией и рвотой. Затем появляется эритематозная сыпь, переходящая в папулы, поражается печень, возможен некроз печени. Тяжесть заболевания варьирует, в ряде случаев наблюдается летальный исход. Кроме острой формы, известны хрон, формы заболевания с длительным (до нескольких месяцев) течением. Клинически хрон, форма гомологичной болезни проявляется потерей веса, диареей, лимфопенией, гистологически — атрофией лимфоидной ткани и некротическими очагами в костном мозге и печени. В эксперименте наиболее хорошо изучена гомологичная болезнь у радиационных химер, у к-рых угнетение иммунол, реактивности облучением рентгеновскими лучами или гамма-лучами приводит к тому, что их организм не может отвечать иммунной реакцией на введение генетически чужеродных клеток. Трансплантированные клетки продолжают существовать в организме хозяина — развивается так наз. клеточный химеризм. Эта особенность сделала радиационные химеры (см.) удобной моделью для изучения кардинальных вопросов иммунологии.

Методы определения иммунологической совместимости, подбора донора и реципиента

Для предотвращения развития Н. и. необходимо соответствие донора и реципиента по изоантигенам эритроцитов и трансплантационным антигенам (антигенам гистосовместимости), локализующимся на поверхности лимфоцитов. В последние годы большое внимание уделяется также лейкоцитарным антигенам, обнаруживаемым на гранулоцитах, и специфическим антигенам, встречающимся только на тромбоцитах. Совместимость донора и реципиента по основным группам крови устанавливается при помощи реакции агглютинации с типирующими сыворотками (см. Группы крови). Значительно сложнее выявление совместимости донора и реципиента по трансплантационным антигенам лимфоцитов.

Определение спектра антигенов тканевой совместимости включает выявление антигенов, контролируемых локусами А, В и С, определяемых серол, цитотоксической реакцией с набором анти-HLA-сывороток, так наз. SD-антигенов (от англ. Serum detected), и антигенов локуса D, обнаруживаемых в реакции смешанной культуры лимфоцитов (MLC), обозначаемых как LD-антигены (от англ. Lymphocyte detected).

Наборы специфических сывороток получают путем отбора сывороток крови людей, содержащих анти-HLA-антитела, образовавшиеся вследствие переливаний крови или повторных беременностей. Как правило, каждая из этих сывороток содержит антитела к нескольким антигенам, поэтому для установления антигенной характеристики клеток нужно использовать несколько сывороток, выявляющих данный антиген. В последнее время проводятся попытки получения моноспецифических сывороток путем иммунизации людей лимфоцитами, отличающимися от их собственных лишь по одному трансплантационному антигену.

Методика определения HLA-антигенов. Типирование выделенных из крови лимфоцитов с набором сывороток проводят при помощи микролимфоцитотоксического теста по Терасаки (P. I. Terasaki). В основе этого теста лежит учет гибели лимфоцитов при контакте их с сывороткой, содержащей соответствующие антитела, при участии комплемента. Определение LD-антигенов проводится с помощью реакции смешанных культур исследуемых лимфоцитов с набором лимфоцитов от специально отобранных тест-доноров с известным составом антигенов D-локуса.

Разработка методов определения иммунол, совместимости, так же как поиск, типирование и создание наборов типирующих сывороток, проводится во всем мире коллективами иммунологов при обязательном международном сотрудничестве, регламентируемом специальным комитетом ВОЗ.

Микролимфоцитотоксический тест является наиболее часто употребляемым методом выявления HLA-антигенов лимфоцитов, дающим при точном соблюдении условий реакции четкие и воспроизводимые результаты. Реакция проводится в специальных платах, в лунки к-рых заранее разлиты типирующие сыворотки, выявляющие набор специфичностей, присущих каждому из исследуемых образцов лимфоцитов. Обычно в каждую лунку вносят по 0,001 мл типирующей сыворотки и, закрыв крышкой, хранят приготовленные т. о. платы при t° —70°. Непосредственно перед постановкой реакции плату размораживают и в каждую лунку добавляют по 0,001 мл выделенной из крови обследуемого суспензии лимфоцитов, содержащей в 1 мл 2 млн. клеток. После инкубации в течение 30 мин. в каждую лунку добавляют по 0,005 мл кроличьего комплемента и снова инкубируют в течение 1 часа. Реакцию учитывают путем определения под микроскопом процента погибших клеток, выявляемых при окраске р-ром эозина или трипанового синего.

Основные принципы проведения микролимфоцитотоксического теста в центрах, занимающихся тканевым типированием, являются универсальными. Учет реакции производится путем определения под микроскопом процента погибших клеток и оценки интенсивности микролимфоцитотоксического эффекта в баллах. Обычно цитотоксический эффект считается слабоположительным, если погибшие клетки составляют не менее 15— 20% (±1 балл); более выраженная гибель клеток оценивается возрастающим числом баллов (до 4 баллов: ++++).

Для выявления каждого фенотипа лимфоцитов используется набор сывороток, насчитывающий несколько десятков образцов. Т. к. каждая сыворотка может давать реакции с несколькими антигенами лимфоцитов, то для получения достоверных результатов для каждого антигена целесообразно брать по 2 и более сыворотки, отдавая предпочтение препаратам, обладающим более узкими специфичностями. При этом может быть определено по 2 антигена каждого локуса (А, В, С) в том случае, если обследуемый является гетерозиготным по всем трем локусам. При гомозиготности по одному из локусов число определяемых антигенов равно 5, по двум — 4. Во многих учреждениях, занимающихся типированием, определение SD-антигенов для практических целей проводится по двум локусам (А и В). В этом случае максимальное число определяемых антигенов равно 4, что свидетельствует о выявлении всех основных специфичностей.

Определение антигенов D-локуса (LD-антигенов) проводится путем постановки реакции бластотрансформации лимфоцитов (см.) в смешанных культурах. Лимфоциты обследуемого, выделенные из крови различными способами (путем отстаивания крови, ее центрифугирования и др.), смешивают с рядом тест-лимфоцитов, полученных от доноров с уже известными антигенами; предварительно эти клетки убивают облучением или действием митомицина С. Смешивание производят в платах, как правило, в небольших объемах (по 0,1 мл) и культивируют 4—5 сут. при t° 37° в присутствии воздуха, содержащего 5% CO2. В каждую из плат вносят радиоактивную метку (тимидин, меченный тритием определенной радиоактивности), а через 12—18 час. клетки собирают на специальных фильтрах и сцинтилляционным счетчиком измеряют интенсивность включения в них радиоактивной метки, т. е. оценивают степень совместимости исследуемых лимфоцитов с тест-клетками. Типирование донора и реципиента по D-локусу до сих пор является сложным и длительным исследованием, поэтому для практических целей (определения степени совместимости донора и реципиента) обычно используют реакцию бласттрансформации их лимфоцитов в смешанной культуре. При этом вместо тест-лимфоцитов используют лимфоциты донора, выделенные из крови или лимф, узлов, изъятых одновременно с пересаживаемым органом и предварительно убитых действием митомицина С. Разница результатов реакции в смешанной культуре и в монокультуре лимфоцитов реципиента отражает степень несовместимости донора и реципиента.

Наблюдение, что ген (или гены), кодирующий антигены В-лимфоцитов, тесно сцеплен с локусом HLA-D, послужило основанием для использования антигенов, специфичных для В-лимфоцитов, как маркеров для типирования антигенов D-локуса (так наз. DR-специфичностей) в серол. микролимфоцитотоксическом тесте аналогично антигенам А- и B-локусов. Число специфичностей HLA-DR превышает 7.

При подборе донора и реципиента при трансплантации органов достижение полной их совместимости по всем HLA-антигенам является практически нереальным. Поэтому в практической трансплантологии осуществляется принцип подбора наиболее подходящих реципиентов к каждому пригодному для трансплантации органу. С этой целью созданы трансплантационные центры «Интертрансплант», объединяющий страны, входящие в СЭВ, «Евротрансплант», объединяющий страны Западной Европы и др., целью к-рых является учет всех больных, нуждающихся в пересадках органов. Полные антигенные характеристики этих больных, занесенные на специальные карты, заложены в ЭВМ, и при введении в ЭВМ данных по антигенам донора автоматически подбираются реципиенты, наиболее соответствующие ему по фенотипу. Как правило, пересадки производятся при антигенных отличиях донора от реципиента, не превышающих 1 — 2 специфичности (при типирования по А- и В-локусам).

Патологическая анатомия при иммунологической несовместимости

Патологическая анатомия при иммунологической несовместимости характеризуется общими и местными морфол, изменениями иммунного и неиммунного происхождения. Общие иммуноморфол. изменения развиваются в лимфоидных органах сразу же после пересадки и не зависят от характера трансплантационного антигена. Общие, неиммунные, изменения, как правило, являются следствием нарушения функции или гибели трансплантата. Проявления местной иммунной тканевой реакции в значительной степени зависят от антигенных свойств пересаженного органа или ткани, а неиммунных — от тяжести и характера неспецифических нарушений, возникающих в трансплантате до или после пересадки.

Сразу же после трансплантации в регионарных лимф, узлах наблюдается увеличение количества пиронинофильных клеток по ходу мякотных тяжей, вокруг синусов и в их просветах. Спустя трое суток отмечается полнокровие, расширение кортикального слоя за счет накопления больших лимфоцитов, пролиферация в зародышевых центрах средних и больших лимфоцитов и плазматических клеток. В дальнейшем, когда в трансплантате уже различаются признаки отторжения, наряду с гиперплазией лимф, фолликулов и плазмоклеточной реакцией наблюдаются признаки гибели лимфоидных клеток и выраженная Макрофагальная реакция вплоть до эритрофагии. Обращает внимание характерное расположение эритроцитов вокруг макрофагов и лимфоцитов в виде розетки. В отдаленных лимф, узлах и в селезенке наблюдаются такие же изменения, но менее выраженные.

В трансплантате в первые сутки после операции без применения иммунодепрессивной терапии обычно обнаруживаются морфол, изменения, обусловленные ишемией, консервацией изолированного органа или ткани, тяжестью и продолжительностью агонии донора, если трансплантат был взят из трупа. Патоморфология тканевой несовместимости во многом зависит от характера течения реакции отторжения. Для сверхострого криза отторжения, к-рый развивается сразу или в первые часы после пересадки, характерно отсутствие клеточной иммунной реакции. На первый план выступают явления острого нарушения крово- и лимфообращения, отека межуточной ткани с плазматическим пропитыванием стенок кровеносных сосудов и некробиотическими изменениями со стороны паренхиматозных элементов. Такая реакция возникает при наличии у реципиента предсуществующих антител к трансплантату, поэтому сверхострый криз отторжения чаще возникает при повторных пересадках. Однако подобные же морфол, изменения могут быть обусловлены ишемией трансплантата.

При остром течении реакции несовместимости морфол. признаки Н. и. различаются спустя 2—3 сут. после операции. Вначале это проявляется в прилипании в капиллярах и венулах малых лимфоцитов к эндотелию с последующим замещением их большими лимфоцитами с пиронинофильной цитоплазмой и плазматическими клетками. Такие клетки тесно контактируют с эндотелием капилляров, стенки капилляров бывают сильно изменены. В последующем (4—6-е сутки) появляются периваскулярные лимфогистиоцитарные инфильтраты, к-рые постепенно увеличиваются до обширных полей, состоящих из мононуклеарных клеток. Одновременно обнаруживаются геморрагии, отек межуточной ткани, расширенные лимфатические и кровеносные сосуды, дистрофические изменения паренхиматозных клеток трансплантата. При остром кризе отторжения мононуклеарная инфильтрация становится настолько интенсивной и диффузной, что стирается рисунок строения трансплантата. Кроме того, наблюдается лимфогистиоцитарная инфильтрация, плазматическое пропитывание и фибриноидный некроз стенок кровеносных сосудов, образование в них тромбов, резкий отек межуточной ткани, геморрагии и гибель паренхимы.

При проведении иммунодепрессивной терапии сроки развития тканевой реакции удлиняются, а лимфо-гистиоцитарная инфильтрация и другие морфол, изменения бывают выражены меньше. Поэтому тяжесть клин, картины отторжения может не соответствовать интенсивности иммунно-клеточной инфильтрации. В таких случаях нарушения функции и гибель трансплантата могут быть связаны и с неиммунными причинами (тромбозом магистральных сосудов, нарушением гемодинамики в зоне микроциркуляции, инф. осложнениями и т. д.). В отдаленные сроки после пересадки при хорошей иммунодепрессии или совместимости трансплантата интенсивность клеточной иммунной реакции значительно снижается, но вместе с тем постепенно нарастают явления склероза межуточной ткани, а также вторичные дистрофические и атрофические изменения паренхиматозных элементов трансплантата.

В эксперименте при пересадке различных органов реакция несовместимости в них проявляется более или менее сходно. Нек-рое различие заключается только в том, что в сердце морфол, признаки реакции отторжения вначале различаются в субэндокардиальном слое миокарда, а в дальнейшем возникает картина диффузного миокардита с выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, некробиотическими и деструктивными изменениями сердечных мышечных волокон. В пересаженной печени к мононуклеарной инфильтрации вокруг центральных вен по мере прогрессирования иммунного процесса присоединяются очаговые некрозы паренхиматозных клеток. В легких реакция несовместимости проявляется в виде периваскулярных мононуклеарных инфильтратов, отека периваскулярной ткани и межальвеолярных перегородок, обширных геморрагий, захватывающих иногда целую долю, гибели легочной ткани и развития на этом фоне обычных воспалительных изменений. В пересаженной кишке Мононуклеарные инфильтраты состоят почти целиком из плазматических клеток.

Наиболее полно патол, морфология тканевой несовместимости изучена в почках. В первые дни в них обнаруживаются признаки экстра-медуллярного шунтирования кровотока вследствие нарушения гемодинамики органа еще в организме донора или воздействия неиммунных биологически активных веществ уже в организме реципиента. Как следствие такого нарушения чаще наблюдаются явления резкой ишемии коркового вещества и полнокровия пирамид, значительно реже кортикальный некроз, инфаркты и спонтанные разрывы трансплантата. Обнаруживается значительное количество митотически делящихся клеток эпителия проксимального и дистального отделов извитых канальцев, а также пролиферация юкставаскулярных клеток и клеток юкстагломерулярного аппарата. Морфол, признаки иммунной реакции обнаруживаются спустя 2—3 сут. после пересадки в корковом веществе в виде небольших лимфо-гистиоцитарных инфильтратов вокруг мелких кровеносных сосудов и капиллярных клубочков. Позднее инфильтрация распространяется на мозговой слой и клетчатку, окружающую лоханки и мочеточники. Наиболее грубые изменения в виде исчезновения щеточной каемки, появления зернистости и вакуолизации цитоплазмы наблюдаются в эпителии проксимальных отделов извитых канальцев. В клубочках отмечается только утолщение мембран за счет накопления ШИК-положительных веществ. Обширные лимфогистиоцитарные инфильтраты и деструктивные изменения могут наблюдаться в стенках крупных сосудов и в мочеточнике трансплантата. В поздние сроки после трансплантации на первый план выступают склеротические изменения, к-рые по мере удлинения времени существования трансплантата в организме реципиента становятся ведущей причиной вторичных нарушений и гибели пересаженной почки. При этом меняется обычное соотношение средней массы канальцев и межуточной ткани в сторону значительного увеличения последней. Как правило, отмечаются признаки извращения регенерации канальцевого эпителия в виде появления большого количества многоядерных клеток. Отмечаются склеротические изменения кровеносных сосудов и сужение их просвета за счет перестройки интимы.

В кожном аллотрансплантате иммунноклеточная реакция вначале обнаруживается по краю пересаженного участка кожи. В инфильтрате почти отсутствуют плазматические клетки. В дальнейшем наряду с расширением зоны клеточной инфильтрации отмечается гибель трансплантата, постепенное замещение мертвых масс грануляционной тканью с последующим превращением ее в рубцовую. Отторжение кожного трансплантата может быть вызвано также подрастанием эпидермиса со стороны окружающей его собственной кожи реципиента.

В имплантированных костях и хряще не наблюдается типичной для острой реакции несовместимости морфол, изменений; отмечаются явления постепенного рассасывания их и замещения аналогичной тканью реципиента.

При введении в организм иммунодепрессантов или иммунокомпетентных клеток (переливание крови, пересадка костного мозга) может развиться реакция трансплантат против хозяина, для патоморфол, картины к-рой в острой фазе характерны увеличение селезенки, лимфатических узлов и внутриорганных лимф, образовании гепатомегалия; в селезенке и лимф, узлах при этом наблюдается трансформация малых лимфоцитов в большие лимфоциты, пролиферация пиронинофильных клеток, ретикулоцитов и гемоцитобластов, отек стромы. В печени отмечается образование перивенозных инфильтратов, состоящих гл. обр. из Т-лимфоцитов, пролиферация ретикулярных клеток. В поздние сроки наступает аплазия и атрофия лимф, узлов, селезенки, вилочковой железы, печени с последующим развитием в них фиброзной ткани.

Библиография: Агеев А. К. Юкстамедуллярное шунтирование кровотока в алло-трансплантированных почках человека, Арх. патол., т. 35, № 4, с. 38, 1973; Амбурше Ж. и Дормон Ж. Функциональные и морфологические изменения в длительно функционирующих трансплантатах почки, в кн.: Почки, под ред. Ф. К. Мостофи и Д. Е. Смита, пер. с англ., с. 421, М., 1972; Вернет Ф. М. Целостность организма и иммунитет, пер. с англ., М., 1964, библиогр.; Биленко М. В. Биологические аспекты аллотрансплантации почки, М.,1978; Блюмкин В. Н. и Ордуян С. Л. Морфология юкстагломерулярного аппарата аллотрансплантированных трупных почек человека в поздние сроки после пересадки, Бюлл. Эксперим, биол, и мед., т. 35, № 5, с. 615, 1978; Брондз Б. Д. и Рохлин О. В. Молекулярные и клеточные основы иммунологического распознавания, М., 1978, библиогр.; Волкова Л. С. Иммунобиологические взаимоотношения организмов матери и плода, М., 1970; Вязов О. Е. Иммунология эмбриогенеза, М., 1962; Говалло В. И. Иммунитет к трансплантатам и опухолям, Киев, 1977; Зарецкая Ю. М. Система тканевой совместимости человека, новые данные, взаимосвязь, Вестн. АМН СССР, № 8, с. 32, 1976, библиогр.; Зотиков Е. А., Манишки на Р. П. и Канделаки М. Г. Антиген новой специфичности в гранулоцитах, Докл. АН СССР, сер. биол., т. 197, № 4, с. 948, 1971, библиогр.; Зотиков Е. А. и др. Значение системы антигенов полиморфноядерных лейкоцитов в сенсибилизации реципиентов при переливании крови, Пробл, гематол, и перелив, крови, т. 20, N° 7, с. 3, 1975; Иванов А. Е. и Блюмкин В. Н. Спонтанные разрывы аллотрансплантатов почек человека, Арх. патол., т. 37, № 11, с. 64, 1975; Клиническая трансфузиология, под ред. В. Рудовского и С. Павельского, пер. с польск., Варшава, 1974; Косяков П. Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии, М., 1974; Москвина С. Н. и Арион В. Я. Трансплантационные антигены и типирование, Мед. реферат, журн., разд. XXI, Jsfb 3, с. 33, 1976, библиогр.; О р с Ж. и Доссе Ж. Иммунологические критерии выбора доноров и реципиентов для пересадки трансплантатов, пер. с болг., т. 2, с. 75, София, 1975, библиогр.; Пересадка органов и тканей у человека, под ред. Ф. Рапапорта и Ж. Доссе, пер. с англ., с. 210 и др., М., 1973, библиогр.; Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976; Петровский Б. В. и др. Пересадка почки, М.— Варшава, 1969; Рапопорт Я. Л., Фальковский Г. Э. и Таланкина И. Е. Иммуноморфология и патология аллотрансплантированного сердца (без иммунодепрессивное воздействия), Арх. патол., т. 33, № 4, с. 43, 1971, библиогр.; Снелл Дж., Доссе Ж. и Нэтенсон С. Совместимость тканей, пер. с англ., М., 1979; Шевелев А. С. Реакция «трансплантат против хозяина» и трансплантационная болезнь, М., 1976; Amos D. В. Genetics of human histocompatibility system HL-I, Transplant. Proc., v. 6, suppl., p. 27, 1974; Bach F. H. The major histocompatibility complex in transplanta tion immunology, в кн.: Transplant, today, ed. by F. T. Rapaport a. o., v. 2, p. 23, N.Y.—L., 1973; Beer A. E. a. Billingham R. E. Histocompatibility gene polymorphismus and maternal-fetalt interactions, Transplant. Proc., v. 9, p. 1393, 1977; Ceppellini R. a. Rood J. J. The HL-A system, genetics and molecular biology, Semin. Hemat., v. 11, p. 233, 1974; Clark E. A. a. Hildemann W. H. Genetics of Graft-Versus-Host reactions (GVHR), Immunogenetics, v. 5, p. 309, 1977, bibliogr.; Gill T. J. Chimerism in humans, Transplant. Proc., y. 9, p. 1423, 1977; Hirata A. A. a. o. Cross reactions between human transplantation antigens and bacterial lipopolysaccharides, Transplantation, v. 15, p. 441, 1973; Histocompatibility testing 1977, ed. by W. F. Bodmer, Baltimore, 1978.

М. А. Фролова, A. E. Иванов (пат. ан.).