ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — неблагоприятные эффекты лекарственных средств, применяемых в лечебных дозах.
Действие лекарственных средств, благодаря к-рому достигается фармакотерапевт пческий эффект, называют основным, или главным. Ему могут сопутствовать закономерно или неожиданно появляющиеся дополнительные эффекты, которые по своему характеру могут быть индифферентными, а иногда даже терапевтически полезными или нежелательными, а в ряде случаев опасными для здоровья, т. е. побочными. Характер сопутствующих эффектов следует оценивать в соответствии с конкретной клин, ситуацией. Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез при применении его в анестезиологии для премедикации расценивается как желательный эффект, а прп использовании препарата в качестве спазмолитика — как Нежелательный эффект. Отдельные эффекты лекарственных средств независимо от клин, ситуации всегда имеют нежелательный характер, напр, рвота при применении сердечных гликозидов, ульцерогенный эффект глюкокортикоидов, салицилатов и т. п.
Для классификации побочного действия лекарственных средств пользуются различными критериями (локализация лекарственных поражении, тяжесть и характер их течения и др).
По тяжести течения побочные эффекты лекарственных средств делят на тяжелые (напр., анафилактический шок, атрофия зрительных нервов, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, кардиопатия, кома, судороги, язва желудка, энцефалопатия, психозы и т. п.) и легкие (напр., анорексия, головокружение, головная боль, тошнота, слабость и т. п.).
По характеру течения среди побочных эффектов различают: а) явные, или очевидные (напр., сыпь на коже, диарея и т. д.) и скрытые (наир., лейкопения); б) острые (напр., острый гепатит) и хронические (напр., хрон, дерматит); в) наступающие тотчас после введения препаратов (напр., анафилактический шок) и имеющие длительный латентный период (напр., цирроз печени, атрофия зрительного нерва).
Одни лекарственные средства при использовании в терапевтических дозах всегда вызывают побочные эффекты (напр., цитостатические средства), другие — только при индивидуально повышенной чувствительности. При оценке побочного действия лекарственных средств следует учитывать роль психогенных факторов, т. к. даже при применении плацебо (См.) могут наблюдаться побочные явления. Побочные действия могут реализоваться прямо (напр., цитотоксическое действие лекарств на клетки печени и т.п.) или косвенно (напр., ишемия мозга при лекарственном коллапсе и т. п.).
По патогенетическому признаку побочные эффекты лекарственных средств можно классифицировать следующим образом. 1. Побочные эффекты, связанные с проявлением специфической активности лекарственных средств: а) вследствие действия на однотипные рецепторы разных органов и тканей; б) в результате действия на разные типы рецепторов органов и тканей. 2. Побочные эффекты цитотоксической природы: а) цитотоксическое действие общеклеточного характера; б) избирательное цитотоксическое действие. 3. Побочные эффекты ферментативной природы, обусловленные: а) индукцией ферментов, метаболизирую-щих лекарственные средства; б) ингибированием ферментов, метаболи-зирующих лекарственные средства; в) изменением синтеза или блокадой активности ферментов, участвующих в реализации специфических эффектов лекарственных средств. 4. Побочные эффекты, связанные с нарушением обмена веществ. 5. Побочные эффекты, связанные с изменением сапрофитной микрофлоры организма: а) суперинфекции; б) дисбактериоз; в) витаминная недостаточность. 6. Побочные эффекты, связанные с массовой гибелью возбудителей инфекционных и паразитарных болезней. 7. Побочные эффекты, связанные с накоплением лекарственных веществ в организме или в отдельных органах и тканях. 8. Побочные эффекты, связанные с генетическими факторами: а) ферментопатии; б) генетически обусловленная органная патология с измененной реакцией на лекарственные вещества. 9. Побочные эффекты аллергической природы: а) реакции немедленного типа; б) реакции замедленного типа. 10. Псевдоаллергические реакции (анафилактоидная реакция). 11. Фотосенсибилизация. 12. Лекарственная зависимость. 13. Канцерогенное, мутагенное, тератогенное, эмбриотоксическое действие. 14. Нарушения репродуктивной функции. 15. Местное раздражающее действие. 16. Побочные эффекты, связанные с взаимодействием лекарственных веществ.
Побочные действия, связанные с проявлением специфической активности лекарственных средств, развиваются гл. обр. вследствие того, что чувствительные к ним рецепторы локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную локализацию, являются холи-но- и адренорецепторы. В связи с этим при действии лекарственных средств наряду с желательным в терапевтическом отношении изменением функций пораженного органа могут одновременно развиваться различные сопутствующие фармакоди-намические эффекты со стороны других органов. Так, напр., при назначении м-холиноблокаторов (атропина, скополамина и др.) в качестве спазмолитиков, помимо терапевтически целесообразного снижения тонуса гладкой мускулатуры жел.-киш. тракта, наступают также нарушения функций сердца (тахикардия), глаза (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления) и^ др., которые в данном случае по своей значимости имеют характер побочного действия. В ряде случаев побочные эффекты возникают в связи с отсутствием у лекарственных веществ избирательности действия на определенные типы рецепторов. Напр., пропранолол оказывает противоарит-мический и антиангинальный эффекты за счет блокады Р^-адрено-рецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм за счет блокады рз-адренорецепторов бронхов.
Сопутствующие фармакодинамические эффекты, даже если они нежелательны в конкретной клин, ситуации, не являются побочными до тех пор, пока, яе црстигают такой степени выраженности, при к-рой дальнейшее применение препарата становится нецелесообразным или опасным для больного. Напр., положительное инотропное действие сердечных гликозидов проявляется всегда наряду с сопутствующим повышением возбудимости миокарда. Если лечение этими препаратами проводится слишком энергично, повышение возбудимости может привести к возникновению тахиаритмий — опасного побочного действия сердечных гликозидов. Нежелательные, но неизбежные сопутствующие фармакодинамические эффекты, даже неопасные, иногда служат ограничивающим фактором при использовании лекарственных средств. Так, усиленная экскреция натрия под влиянием салуретиков полезна при лечении гипертонической болезни, а возникающую при этом ги-покалиемию можно нивелировать назначением соответствующей диеты и корригирующей лекарственной терапии препаратами калия. Однако коррекция электролитных нарушений, возникающих при использовании салуретиков в комбинации с сердечными гликозидами,— весьма трудная задача.
Побочные эффекты цитостатической природы, возникающие при приеме пек-рых веществ (напр., цитостатиков), имеют характер общеклеточный и проявляются признаками поражения многих тканей. Вместе с тем цитотоксические побочные эффекты могут иметь и избирательный характер (напр., поражение слухового или вестибулярного аппарата антибиотикалп! аминогликозидного строения, развитие катаракты при длительном лечении хингамином, ге-патотокспческое действие моиоаце-тилгидразина — продукта биотрансформации изопиазида и др.).
Хорошо изучены побочные эффекты лекарственных средств, блокирующих биологически важные тио-ловые ферменты (органических соединений мышьяка, сурьмы, ртути и др.), ингибиторов МАО, антихолинэстеразных средств. Степень тяжести такого рода побочных эффектов пропорциональна дозе, и они наблюдаются закономерно у всех пациентов.
Некоторые лекарственные средства (салуретики, стероидные гормоны) в терапевтических дозах вызывают изменения электролитного баланса и объема циркулирующей жидкости, обусловленные их фармакодинамикой, для других препаратов (напр., гипотензивных средств) характерно вторичное компенсаторное увеличение объема циркулирующей жидкости.
Вторичные побочные эффекты антибактериальных средств могут быть обусловлены их влиянием на возбудителя инфекции и проявляться в виде интоксикации продуктами массовой гибели патогенных микроорганизмов, напр, реакция Яриша — Герксгеймера — Лукашевича при лечении сифилиса препаратами группы пенициллина (см. Яриша — Герксгеймера— Лукашевича реакция). Кроме того, к вторичным побочным эффектам антибактериальных средств относятся дисбактериоз (см.), суперинфекция (см.) и нарушения витаминного баланса (см. Витаминная недостаточность), возникающие гл. обр. при лечении антибиотиками широкого спектра действия.
Многие побочные эффекты лекарственных средств проявляются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старческого возраста в связи с возрастными особенностями организма, а также у больных с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и экскреции лекарственных средств. Так, у детей в первые годы жизни и лиц старческого возраста несовершенны физиол, механизмы элиминации лекарственных средств, снижено их связывание с белками плазмы, а также может быть изменена чувствительность биохим. систем эффекторных органов. Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе реакция на лекарства может быть обусловлена беременностью, состоянием гипотрофрш, гипоальбуминемии. При гипоальбу-мииемии, напр., повышен риск интоксикации лекарственными средствами с кислыми свойствами, образующими в норме фармакологически инертные комплексы с белками. К таким лекарственным средствам относятся дифенин, стероидные гормоны, клофибрат, длительно действующие сульфаниламиды, антикоагулянты из числа производных кумарина и др. При заболеваниях печени чаще наблюдают побочные реакции при приеме препаратов, метаболи-зирующихся в печени (дифенин, лидокаин, пропранолол, бутадион, морфин, барбитураты, антикоагулянты, применяемые per os, многие диуретики, алкалоиды спорыньи и др.). Кроме того, при заболеваниях печени повышается чувствительность ц. н. с. к угнетающим эффектам морфина, паральдегида, аминазина, ингибиторов МАО. При выраженной патологии печени развивается гипокалиемия, и на этом фоне возрастает риск появления тахиаритмии при использовании сердечных гликозидов.
Патология почек также может существенно изменять фармакокинетику лекарств, для к-рых почечная экскреция является основным путем элиминации. К таким средствам относятся дигоксин, производные нитрофурана, антибиотики аминогликозидного строения, этакриновая
К-та, фуросемид, цефалоспорины и др. У больных с патологией почек, принимающих эти препараты, отмечается повышение их концентрации в крови и возможно усиление их основного и побочного действия. При уремии повышается чувствительность ц. н. с. к действию барбитуратов и наркотР1ческих анальгетиков, возрастает возбудимость миокарда, в связи с чем кардиотонические средства могут вызывать тахиаритмии.
Индивидуальная, неадекватная дозе и качественно неожиданная реакция на лекарственные средства может быть обусловлена генетически. Выявление причин подобных нетипичных реакций на лекарства, исследование их патогенетических механизмов являются задачей фармакогенетики (см.). Установлено, что скорость метаболизма лекарственных средств, а также качественный и количественный состав отдельных метаболитов даже у здоровых лиц подвержены значительным колебаниям. Такая вариабельность метаболизма клинически значима для препаратов, у к-рых первая ступень метаболизма проходит через процессы окисления, гидролиза или ацетилирования. Окисление является основным путем биотрансформации многих лекарственных средств, в частности дифенина, бутадиона, дикумарина и др. Скорость окисления указанных препаратов индивидуальна и обусловлена генетически. Если один из этих препаратов медленно метаболизируется в организме данного больного, то и другие вещества, в метаболизме к-рых окисление является основным путем биотрансформации, тоже инактивируются медленно. Снижение скорости метаболизма лекарственных средств может быть причиной интоксикации при длительном их применении, особенно если по мере повышения концентрации препаратов в крови еще больше снижается интенсивность их метаболизма.
К редким вариантам генетически детерминированной аномалии метаболизма относится полное отсутствие у окислительных ферментов способности метаболизировать дифенин путем гидроксилирования, что приводит к быстрой кумуляции этого препарата и развитию интоксикации. Неспособность ферментов печени метаболизировать фенацетин на стадии диэтилирования одного из его метаболитов (ацетофенацетина) является причиной метгемоглобинообразова-ния.
Генетически предопределена также активность фермента N-ацетил-трансферазы, с участием к-рого аце-тилируются некоторые лекарственные средства (напр., изониазид, диафе-нилсульфон, сульфасалазин, суль-фадимизин, гидралазин, новокаинамид).
Классическим примером полиморфизма плазменных ферментов является псевдохолинэстераза, к-рая ме-таболизирует миорелаксант дитилин. У лиц с низкой активностью и малым сродством псевдохолинэстеразы к дитилину миоиаралитическое действие этого препарата резко пролонгируется (до 2—3 час. и более). В противоположность этому лица с генетически обусловленным повышением активности псевдохолинэстеразы отличаются повышенной резистентностью к миопаралитическому действию дитилина.
Индивидуальные генетически детерминированные побочные эффекты лекарств могут проявляться и вследствие врожденного несовершенства эффекторного органа. Так, лекарственные средства со свойствами оксидантов (производные 8-аминохинолина, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, сульфоны, хинин, хинидин) вызывают острую гемолитическую анемию (см.) у лиц с генетически обусловленным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
При лечении левомицетином нередко наблюдают нарушения эритропоэза, которые проходят, как правило, после отмены препарата. Однако у нек-рых больных с ферментативным дефектом развивается необратимая гипопластическая анемия. Дефект генетически обусловлен, о чем свидетельствуют случаи гипопластической анемии у однояйцовых близнецов.
Иногда побочные реакции на лекарственные вещества проявляются признаками обострения нек-рых наследственных заболеваний. Так, при печеночной порфирии (см.), характеризующейся излишним биосинтезом δ-аминолевулиновой к-ты в печени, лекарственные вещества, индуцирующие синтетазу δ-аминолевулиновой к-ты, могут вызвать обострение данного заболевания. Такими веществами являются барбитураты, глютетимид, амидопирин, гризеофульвин, некоторые оральные гипогликемические средства (бутамид, хлорпропамид), хлордиазепоксид, дифенин и контрацептивные средства, применяемые per os. Клинически обострение печеночной порфирии проявляется болями в животе, рвотой, запорами, периферическим невритом и другими нарушениями, которые могут возникать даже после однократного приема указанных препаратов.
Индивидуально повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть следствием аллергии на лекарства или продукты их биотрансформации (см. Лекарственная аллергия). Побочные реакции, обусловленные аллергией на лекарства, характеризуются следующими признаками: а) между реакцией на лекарство и первым приемом препарата всегда имеется временной интервал, т. е. реакция возникает на повторное применение; б) реакцию могут вызывать даже минимальные дозы препарата; в) реакция повторяется при последующих приемах препарата; г) побочная реакция не напоминает типичных фармакол. эффектов лекарства; д) симптомы побочной реакции проявляются в виде аллергических эквивалентов (сыпь, сывороточная реакция, анафилаксия и т. п.). Многие лекарственные средства сами по себе не являются антигенами, но они приобретают свойства антигенов, образуя на основе ковалентных связей комплексы с эндогенными макромолекулами-носителями (напр., с белками). Т. о., молекулы лекарственных веществ чаще всего являются гаптенами (см.). В качестве гаптена может выступать не только само лекарство, но и его метаболиты. Напр., метаболиты пенициллина способны связываться амидными, карбонильными или дисульфидными связями с молекулами пептидов или протеинов с образованием полных антигенов.
Лекарственная аллергия протекает в виде реакций немедленного или замедленного типа; клин, проявления зависят от механизма ее развития. При реакциях немедленного типа циркулирующий в крови антиген (лекарство или комплекс его с белком) может взаимодействовать с антителами типа IgE, фиксированными на мембране тучных клеток или базофилов. Эти реакции могут быть либо генерализованными и протекают в форме анафилактического шока (см.), либо локализованными (в месте взаимодействия аллергена и IgE), протекающими в виде острой уртикарии, ангионевротического отека, бронхоспазма, жел.-киш. аллергии со рвотой, болями в животе, дргареей. Такого рода проявления лекарственной аллергии клинически невозможно отдифференцировать от анафилактоидной реакции, к-рая обычно протекает с той же симптоматикой (бронхоспазм, уртикарии и др.) и возникает после применения лекарственных средств, способных высвобождать гистамин и другие медиаторы аллергических реакций из тучных клеток. Такими свойствами обладают кодеин, морфрш, декстран, полимиксин В, тубоку-рарин, 7-глобулин, ацетилсалициловая кислота и др.
Сывороточная реакция как проявление лекарственной аллергии наступает вследствие повреждений, вызываемых циркулирующими в крови иммунными комплексами антигена с антителом, гл. обр. типа IgG, реже IgM, а иногда типа IgE, которые откладываются в эндотелии мелких кровеносных сосудов. Клинически реакция проявляется лихорадкой, иногда генерализованной лимфаде-нопатией, воспалением суставов, кожными сыпями и альбуминурией. Иногда на этом фоне развиваются признаки анафилактической реакции (бронхоспазм, уртикарии, отек). Указанный выше механизм лежит в основе развития ряда других побочных эффектов аллергической природы — гломерулонефрита, перикардита, миокардита, менингита, менингоэнцефалита, периферических невритов и миелита. Подобные реакции могут вызывать препараты пенициллина, особенно новокаиновая соль бензилпенициллина, а также стрептомицин, ПАСК, сульфаниламиды.
При лекарственной аллергии с участием антител типа IgE иногда возникают поражения кожи и бронхов. Однако в организме могут продуцироваться и антитела типа IgG и IgM, специфичные в отношении клеток отдельных тканей, измененных благодаря комплексообразованию с гаптеном (лекарством или его метаболитом). Этот механизм, очевидно, лежит в основе гемолитической анемии, агранулоцитоза и тромбоцитопении, которые развиваются при аллергии к хинину, рифампицину, пенициллину, цефалотину, амидопирину и др.
Механизм возникновения цитотоксических реакций со стороны печеночных клеток при лечении изониазидом, сульфаниламидами, бута-дионом, фурадонином, рифампици-ном и нек-рыми другими препаратами имеет, вероятно, аутоиммунный характер.
Аллергические реакции замедленного типа возникают при взаимодействии антигена, роль к-рого выполняет лекарственный препарат (гаптен, фиксированный на клеточной мембране) со специфически сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Такие реакции клинически выражаются локальным отеком и воспалением (напр., при контактном дерматите). Если для образования антигена в виде комплекса гаптен — протеин требуется УФ-облучение, реакция носит характер фотосенсибилизации (см.).
Особым видом побочного действия лекарств является лекарственная зависимость (см.). Широко известно развитие зависимости к психостимуляторам, наркотическим анальгетикам, барбитуратам и другим средствам с психотропными свойствами. Лекарственная зависимость приводит к появлению у пациентов эмоциональных расстройств, изменяет их социальную адекватность и сопровождается органными поражениями и нарушениями хромосомного аппарата. Практически важно, что потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере психической, существует не только при применении психотропных средств, но и при лечении холиноблокаторами, ненаркотическими анальгетиками (парацетамолом, фенацетином и др.).
Влияние нек-рых лекарственных средств на генетический аппарат потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако пока эта проблема остается недостаточно разрешенной, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих лекарственных веществ (андрогены, хлороформ, кортикостероиды, цитостатики, адреналин, эстрогены, нитриты, нитрофураны, витамины и др.).
Тератогенность, эмбриотоксичность и дисморфогенный эффект лекарств у человека относятся к числу наименее изученных. Тем не менее большинство лекарственных средств при беременности (особенно в ее ранние сроки) следует назначать только по строгим показаниям.
Частота побочных реакций возрастает по мере увеличения числа комбинируемых средств. Патогенез побочных эффектов, возникающих при комбинированном использовании лекарственных средств, способных взаимодействовать друг с другом в организме, весьма сложен. Прежде всего лекарственные средства могут изменять активную концентрацию друг друга в плазме вследствие фармакокинетического взаимодействия на этапах всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Они могут взаимодействовать по фармакодинамическому принципу, вызывая изменения реактивности или чувствительности тканей эффекторного органа. Фармакодинамическое взаимодействие проявляется в виде синергизма или антагонизма (см. Антагонизм лекарственных веществ, Синергизм лекарственных веществ). Иногда при одновременном включении нескольких механизмов взаимодействия может возникнуть качественно новая реакция. Напр., действие антикоагулянтов, применяемых per os, может быть потенцировано средствами, ингибирующими агрегацию тромбоцитов,— салицилатами, дипиридамолом и др., но салицилаты усиливают гипопротромбинемический эффект оральных антикоагулянтов, применяемых per os, раздражают слизистую оболочку желудка и могут спровоцировать желудочное кровотечение. Бутадион вытесняет производные кумарина из связи с белками плазмы, усиливая за счет этого их антикоагулянтный эффект, и одновременно вызывает изъязвление слизистой оболочки желудка, в связи с чем риск желудочных кровотечении повышается.
Необходимо учитывать, что появление побочных реакций на лекарственные средства у всех больных зависит не только от физ.-хим. свойств лекарств, но и от их биол, доступности, предопределяющей концентрацию и длительность пребы-бывания каждого препарата в организме. Поэтому лекарственная форма и способ применения препаратов могут в значительной мере изменить реакцию организма на лекарственное средство.
Общими факторами, предрасполагающими к появлению побочных эффектов, являются: 1) назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; 2) дозирование без учета индивидуальных особенностей организма, наследственного и патофизиол, статуса больного; 3) длительное лечение; 4) детский или старческий возраст; 5) полипрагмазия (одновременное назначение большого числа лекарственных средств).
См. также Антибиотики, побочные явления при применении антибиотиков, Контроль лекарственных средств, Лекарственная болезнь, Несовместимость лекарственных средств.
Библиография: Купчинскас Ю. К., Василяускас Б. И. и Кем-пинскас В. В. Побочное действие лекарств, М., 1972; Лекарственная болезнь, под ред. Г. Маждракова и П. Поп-христова, пер. с болг., София, 1973; П а-наитеску Г. и Попеску Э. Современная медикаментозная патология, пер. с румын., М., 1976; Северова Е. Я. Лекарственная непереносимость, М., 1977; Martin E. W. Hazards of medication, p. 297, Philadelphia, 1978; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, N. Y., 1975.
C. И. Золотухин, A. Я. Ивлева.