ПОЛИЦИТЕМИЯ

Полицитемия (греч. poly много + kytos клетка + haima кровь; син.: истинная полицитемия, полицитемия Вакеза, болезнь Вакеза — Ослера, эритремия) — опухолевое миелопро-лиферативное заболевание кроветворной системы, к-рое характеризуется значительным увеличением количества зрелых эритроцитов (а также зрелых гранулоцитов и тромбоцитов одновременно или последовательно), прогрессирующим течением, отсутствием спонтанных ремиссий и самопроизвольного излечения. Полицитемию относят к гемобластозам (см.), к группе хронических лейкозов миелоидного происхождения (см. Лейкозы).

В 1892 г. А. Вакез впервые описал синдром, характеризующийся темно-красной окраской кожи, стойким эритроцитозом (см. Эритроцитозы), повышением содержания гемоглобина, увеличением размеров печени и селезенки. В 1903 г. У. Ослер дал подробное описание Полицитемии как новой клин, формы. В 1902 —1904 гг. Тюрк (W. Turk) высказал мысль о гиперпластической природе нарушения кроветворения при этом заболевании и по аналогии с лейкемией назвал болезнь эритремией.

Полицитемия встречается сравнительно редко, по данным Сильверстайна (М. N. Silverstein, 1971), ее частота составляет 0,6—1,8: 100 000. Средний возраст заболевших 55—60 лет, иногда болезнь встречается в детском и юношеском возрасте. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Этиология и Патогенез

Этиология неизвестна. Придается значение наследственной предрасположенности к заболеванию П.

Патогенез

Клональная неопластическая природа миелопролиферации при П. доказана Фиалковом (P. J. Fialkov, 1980), который обнаружил один тип фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах и оба типа этого фермента в лимфоцитах у двух больных женщин, гетерозиготных по этому ферменту. Т. о., мишенью неопластического процесса следует считать клетку-предшественницу миелопоэза. В культуре эти клетки при добавлении эритропоэтина (см.) содержат как один, так и оба типа фермента глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы. Из этого следует, что при П. сохраняется часть здоровых стволовых клеток, нормально реагирующих на эритропоэтин, но in vivo они депрессируются неизвестными, возможно гуморальными, механизмами. В 1980 г. ряд исследователей отделил неопластический клон клеток от нормального. В эксперименте также показано, что при П. существует популяция коммитированных эритроидных предшественников, обладающих патологически высокой чувствительностью даже к малым количествам эритропоэтина, что, видимо, и определяет повышенное образование эритроцитов при данном заболевании.

В плазме крови половины больных П. обнаруживается, кроме эритропоэтина, еще не идентифицированный гуморальный стимулятор всех трех ростков кроветворения, требующий присутствия эритропоэтина. Предполагается его участие в патогенезе заболевания.

В 25—30% случаев П. в клетках гемопоэза установлены хромосомные аберрации (см. Мутация) — анэуплоидия, делеция хромосомы группы F (пары 19—20), трисомия в группе С, структурные перестройки хромосом. Однако Фиалков хромосомных изменений у двух больных П., гетерозиготных по глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназе, не нашел и считает, что они не требуются для первоначальной пролиферации неопластического клона. Сам факт частоты хромосомных аномалий, отмеченный до начала цитопатической терапии, при всей их неспецифичности является подтверждением неопластической природы заболевания.

Сосудистые осложнения при Полицитемии (тромбозы, кровотечения) обусловлены повышением вязкости крови, замедлением кровотока, увеличением количества тромбоцитов, избытком эритроцитарных тромбопластических субстанций, функциональной неполноценностью тромбоцитов, дефицитом факторов свертывания крови, напр. фибриногена. Исследования, проведенные в 1981 г. Л. Д. Сидоровой с соавт., показали, что основную роль в патогенезе тромботических и геморрагических осложнений играют количественные и качественные изменения в тромбоцитарной звене гемостаза.

Патологическая анатомия

При вскрытии умерших от П. в развернутой стадии болезни наиболее характерными признаками являются выраженное полнокровие органов и тканей, резкая гиперплазия красного костного мозга (см.), увеличение селезенки (см. Спленомегалия), печени (см.). Кожа, особенно лица, слизистые оболочки имеют красно-цианотичную окраску. Нередко наблюдается пигментация кожи нижних конечностей, трофические язвы голеней. Красный костный мозг плоских костей сочный, красно-вишневого цвета, в трубчатых костях желтый костный мозг замещен красным. Размеры и масса селезенки и печени, как правило, значительно увеличены. Ткань селезенки на разрезе темнокрасного цвета, со стертым рисунком, нередко содержит свежие и старые инфаркты. Возможна гипертрофия миокарда, гл. обр. левого желудочка. Иногда на слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной кишки наблюдаются множественные изъязвления. Нередко обнаруживают свежие и организованные тромбы в крупных и мелких сосудах нижних конечностей, брюшной полости, сердца, головного мозга и других органов. Наряду с этим могут отмечаться кровоизлияния в кожу, слизистые и серозные оболочки, ткань различных органов.

Микроскопически для Полицитемии характерна трехростковая гиперплазия костного мозга разной степени в зависимости от продолжительности и стадии заболевания. В развернутой стадии болезни в красном костном мозге определяется значительное увеличение количества ядерных форм эритроидного ряда, мегакариоцитов, гранулоцитов на разных стадиях созревания в сочетании с уменьшением жировых клеток, вплоть до полного их исчезновения (цветн. рис. 4). Синусы заметно расширены, заполнены кровью (цветн. рис. 5). Мегакариоциты отличаются выраженным полиморфизмом, наличием незрелых форм, часто располагаются в виде скоплений (цветн. рис. 6). Среди гранулоцитов нередко много эозинофилов. При небольшой длительности заболевания гиперплазия красного костного мозга, в частности мегакариоцитоз, выражена умеренно, желтый костный мозг частично сохранен. После применения цитостатических препаратов может наблюдаться близкое к норме соотношение красного и желтого костного мозга, образование участков аплазии.

При П. нередко отмечают развитие вторичного миелофиброза, ранним признаком которого является очаговое или диффузное увеличение количества аргентофильных волокон стромы на фоне выраженной гиперплазии костного мозга, что обнаруживается с помощью трепанобиопсии при импрегнации срезов солями серебра. По мере прогрессирования фиброза количество клеток костного мозга уменьшается, пучки ретикулиновых и коллагеновых волокон диффузно заполняют костномозговые полости (цветн. рис. 7).

В селезенке и печени в развернутой стадии П. и при исходе в миелофиброз обнаруживают резкое полнокровие, фиброзные изменения, выраженные в различной степени, и очаги трехросткового кроветворения с преобладанием клеток эритроцитопоэза (цветн. рис. 8), которые могут наблюдаться и в других органах, напр, в лимф, узлах, почках. Основными причинами смерти больных П. являются сосудистые осложнения — тромбоз (цветн. рис. 9), тромбоэмболии (см.), кровоизлияния (см.), обусловливающие глубокие нарушения кровообращения и развитие инфарктов жизненно важных органов. При трансформации П. в лейкоз выявляют морфол. изменения, типичные для этой группы заболеваний (см. Лейкозы).

Клиническая картина

Условно ряд исследователей выделяет три стадии П. Первая (начальная) стадия характеризуется умеренным увеличением объема циркулирующей крови (см. Плетора) с нормальным количеством лейкоцитов, тромбоцитов и с очаговой гиперплазией красного костного мозга; вторая А (развернутая, без миелоидной метаплазии селезенки) — выраженной плеторой, умеренной гепато- и спленомегалией, панцитозом; вторая Б (развернутая, с миелоидной метаплазией селезенки) — панцитозом со сдвигом лейкоцитарной формулы (см.) влево и выраженной гепато- и спленомегалией; третья стадия (терминальная, анемическая) характеризуется выраженной анемией, исходом в миелофиброз, реже в острый лейкоз или хронический миелолейкоз.

Заболевание начинается обычно медленно и незаметно. Больные жалуются на утомляемость, головные боли, головокружение, боли в области сердца, в костях, кожный зуд, чувство жара, похудание. Для больных П. характерна красно-цианотичная окраска кожи и видимых слизистых оболочек; резкая краснота мягкого неба, контрастирующая с бледной окраской твердого неба (симптом Купермана). Сосуды склер обычно инъецированы (симптом «кроличьих глаз»). На щеках и кончике носа часто образуются телеангиэктазии (см.). Второй по частоте симптом П.— спленомегалия — выявляется, по данным А. В. Демидовой (1965), у 78,5% больных и обусловлен повышенным депонированием и секвестрацией форменных элементов крови, участием селезенки в миелопролиферативном процессе, а также иногда внутрипеченочной и внепеченочной (тромботической) портальной гипертонией. Увеличение печени наблюдается у 68% больных в связи с повышенным кровенаполнением и разрастанием соединительной ткани (вплоть до развития цирроза печени) вследствие застоя крови. Распад увеличенного количества эритроцитов и плейохромия желчи (повышенное содержание желчных пигментов) могут привести к осложнению — желчнокаменной болезни (см.).

У многих больных развивается плеторическая артериальная гипертензия с увеличением преимущественно систолического и в меньшей степени диастолического давления. Увеличение массы циркулирующей крови и повышение АД приводят к повышению нагрузки на сердечнососудистую систему, однако сердечная недостаточность для П. не свойственна, за исключением случаев коронаротромбоза. Органы дыхания при П. поражаются сравнительно редко. Отмечается склонность к заболеваниям, связанным с замедлением тока крови в сосудах легких, напр, к бронхитам. Переполнение кровью органов брюшной полости нарушает трофику слизистой оболочки жел.-киш. тракта, что может привести к ее изъязвлению; язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, по данным А. В. Демидовой (1965), выявляются у 14% больных П.

Нарушения со стороны ц. н. с. обусловлены замедлением тока крови, а также тромбозами (см.) или мелкоточечными и крупноочаговыми кровоизлияниями в вещество мозга.

Для Полицитемии характерно увеличение содержания гемоглобина в пределах 180—200 г/л и количества эритроцитов до 6—8*10¹² в 1 л с показателем гематокрита 60—70% и выше (см. Гематокритное число). Достоверным признаком заболевания является увеличение массы циркулирующих эритроцитов до 32—36 мл/кг и выше, что приводит к замедлению РОЭ до 1—3 мм/час и повышению вязкости крови. Количество лейкоцитов обычно колеблется от 9000 до 15 000 в 1 мкл, отмечается нейтрофилез (нейтрофилы содержат повышенное количество щелочной фосфатазы) и палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы. У большинства больных выявляется тромбоцитоз от 400 000 до 1 000 000 в 1 мкл и выше. У 25— 30% больных длительное время количество лейкоцитов и тромбоцитов не изменяется. При развитии миелоидной метаплазии селезенки наблюдается полихромазия (см.), анизо- и пойкилоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов (см.), нормобластов. В миелограмме (см.) — уменьшение лейкоэритробластического индекса, увеличение количества мегакариоцитов.

При П. могут наблюдаться периоды, характеризующиеся спокойным течением (клинико-гематологическая компенсация после лечения), и периоды с выраженными клин, проявлениями (эритремические кризы).

У больных П. почти постоянно обнаруживается альбуминурия (см. Протеинурия), иногда гематурия (см.), что связано, как правило, с инфарктами почек (тромбозами почечных артерий). При П., как и при других миелопролиферативных заболеваниях, может развиться почечнокаменная болезнь, в основе к-рой лежит нарушение пуринового обмена (см. Мочекислый диатез), проявляющееся гиперурикемией и гиперурикозурией (повышенным содержанием мочевой к-ты в крови и моче).

Полицитемия, как правило, протекает с исходом во вторичный миелофиброз, что сопровождается исчезновением внешних признаков заболевания, прогрессирующим увеличением селезенки, анемией, нарастанием лейкоцитоза со сдвигом формулы крови влево, нормобластозом и качественными изменениями эритроцитов; реже отмечают исход в острый лейкоз и в хрон, миелолейкоз.

Среди осложнений большое место занимает сосудистая патология — тромбозы вен конечностей, венечных (коронарных) и мозговых сосудов, склонность к кровотечениям, которые могут возникать спонтанно или (чаще всего) после любых, даже малых, оперативных вмешательств, напр, экстракции зубов. При П. часто наблюдаются своеобразные функциональные сосудистые осложнения — эритромелалгия (см.) и акропарестезия (см. Ангиотрофоневрозы), проявляющиеся жгучими приступообразными болями в конечностях, покраснением кожи и отеками.

Диагноз

Диагноз устанавливают на основании анамнеза, клин, картины и данных лаб. исследований — анализа крови и гистологического исследования костного мозга. При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии (см.), выявляют характерную гиперплазию всех трех ростков с выраженным мегакариоцитозом и уменьшением количества жировых клеток.

Дифференциальную диагностику проводят с симптоматическими (вторичными) эритроцитозами (см.), при к-рых наблюдается усиленный эритроцитопоэз без характерной трехростковой гиперплазии костного мозга; с миелопролиферативными заболеваниями, напр. первичным миелофиброзом (см. Остеомиелофиброз), при к-ром плетора кратковременна, превалируют спленомегалия, изменения лейкоцитарной формулы, нормобластоз в крови, разрастания фиброзной ткани. П. дифференцируют также с первичной тромбоцитемией (см.), характеризующейся кровотечениями, тромбозами и повышенным количеством тромбоцитов (2 000 000—5 000 000 в 1 мкл); с хроническим миелолейкозом, при к-ром выявляется Ph’-хромосома в клетках костного мозга и преобладает гранулоцитарный росток с нарушенным созреванием клеток (см. Лейкозы).

Лечение

Лечение, как правило, комплексное. Для уменьшения массы эритроцитов назначают кровопускания (см.) и различные цитостатические средства (см.), направленные на подавление активности костного мозга. Показанием к кровопусканию как самостоятельному средству лечения является плетора (гемоглобин выше 180 г/л и показатель гематокрита выше 55%) без высокого лейкоцитоза и тромбоцитоза, а также юношеский возраст больных. Их повторяют через 1—2 дня, пока не нормализуется количество гемоглобина или показатель гематокрита. Длительное применение кровопусканий может вызвать дефицит железа, в таких случаях их прекращают и назначают препараты железа; при развитии реактивного тромбоцитоза рекомендуют дезагреганты (ацетилсалициловая к-та по 0,5 г или трентал по 200— 300 мг в сутки). Для получения более быстрого эффекта сочетают кровопускания с цитостатическими средствами, которые назначают больным, как правило, в пожилом возрасте (старше 50 лет) при наличии панцитоза, спленомегалии и кожного зуда. Наиболее эффективным является миелосан, который применяют по 4—6 мг в сутки, на курс 250—300 мг; по мере снижения лейкоцитов и тромбоцитов суточную дозу уменьшают. Продолжительность курса лечения 2—3 мес. Такой курс позволяет осуществлять контроль за реакцией кроветворения и дает возможность избежать передозировки. Имифос назначают по 50 мг в сутки, на курс 450—550 мг. Препарат обладает выраженным лей-копеническим и особенно тромбоцитопеническим эффектом. Миелобромол показан при высоком лейкоцитозе и спленомегалии по 250 мг в сутки, на курс 7,5—10 г. Хлорбутин (суточная доза 10 мг, на курс 400— 500 мг) используют при низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов. Оценку действия цитостатических препаратов при П. проводят через 2—3 мес. после начала лечения (соответственно продолжительности жизни эритроцитов). Кровь исследуют через 7 дней. При падении количества лейкоцитов ниже 5000 и тромбоцитов ниже 100 000 в 1 мкл цитостатические препараты отменяют.

При исходе П. во вторичный миелофиброз с появлением анемии назначают андрогены или анаболические гормоны, переливания эритроцитной массы (см.). Гемолитический характер анемии является показанием для применения стероидных гормонов. В редких случаях рекомендуют спленэктомию (см.).

При наличии осложнений проводят симптоматическое лечение: при тромбозах назначают гепарин; при эрит-ромелалгии — ацетилсалициловую к-ту или метиндол (индометацин); при мочекислом диатезе — милурит (аллопуринол), обильное питье щелочных вод; при кожном зуде — антигистаминные препараты (димедрол, диазолин, пипольфен).

Целесообразно ограничение пищи, богатой железом, белками и холестерином. Сан.-кур. лечение в период ремиссии не противопоказано (без изменения климатической полосы). Категорически противопоказана физиотерапия.

В связи с появлением эффективных цитостатических лекарственных средств лучевая терапия при П. имеет ограниченное значение, что обусловлено учащением острых лейкозов после ее применения.

Показанием к назначению лучевой терапии является пожилой возраст (старше 50 лет), развернутая стадия заболевания, протекающего с панцитозом и спленомегалией, отсутствие эффекта от кровопусканий и цитостатической терапии. Противопоказанием служат юношеский и детородный возраст, начальная, а также терминальная (анемическая) стадии болезни с лейкоцито- и (или) тромбоцитопенией, наличием свежих сосудистых тромбозов, острого гепатита.

Основным средством лучевой терапии является радиоактивный фосфор, который применяют в виде водного р-ра двузамещенного фосфата натрия. Существует два способа лечения: однократное введение 32Р в вену в количестве 3—5 мкюри и прием внутрь 1—2 мкюри каждые 4—10 дней, на курс 6—8 мкюри. При выборе дозы учитывают вес больного, картину крови и тяжесть заболевания. Улучшение самочувствия обычно наблюдается на 3—4-й нед. лечения. Клинико-гематологическая ремиссия наступает через 2—4 мес. При отсутствии терапевтического эффекта проводят дополнительное лечение. При рецидивах лечение повторяют.

При формах, резистентных к ³²Р, и наличии противопоказаний к химиотерапии можно использовать дистанционную лучевую терапию. Больных подвергают тотальному или субтотальному облучению в разовой очаговой дозе 20—25 рад (0,2— 0,25 Гр), при этом суммарная доза в отдельных участках скелета, подведенная за 5—6 сеансов, не должна превышать 150 рад (1,5 Гр).

Прогноз

Прогноз для жизни без лечения неблагоприятный. Цитостатические средства могут продлить жизнь больных на 20 лет и более. Средняя выживаемость больных при лечении цитостатическими средствами составляет 11—15 лет. Основную опасность для жизни больного представляют сосудистые осложнения. Диспансерное наблюдение за больными Полицитемией (постоянный контроль за кровью, своевременное проведение курсов цитопатической терапии) значительно снижает опасность сосудистых осложнений. Рациональное трудоустройство (освобождение от тяжелых физических нагрузок, подъемов на большую высоту, работы в загазованных помещениях, горячих цехах) создает предпосылки для длительной трудоспособности лиц, страдающих полицитемией.

См. также Миелопролиферативные заболевания.

Библиография: Абрамов М. Г., Демидова А. В. и Ханджян К. Г. Морфологическая характеристика костного мозга при эритремии, Арх. патол., т. 34, №3, с. 20, 1972; Белугина 3. Т., Козыри на 3. Н. и Комарова Р. С. Дистанционная лучевая терапия истинной полицитемия, Мед. радиол., т. 21, № 9, с. 84, 1976; Демидова А. В. Лечение эритремии, Тер. арх., т. 46, № 9, с. 114, 1974, библиогр.; Осеченская Г. В. и др. Применение имифоса и миелобромола у больных эритремией в условиях поликлиники, Пробл. гематол, и перелив, крови, т. 17, № 10, с. 34, 1972; Промахина Е. К. и Титугин Ю. М. Тромбоцитарный гемостаз у больных эритремией, там же, т. 26, № 7, с. 47, 1981; Руководство по гематологии, под ред. А. И. Воробьева и Ю. И. Лория, М., 1979; Сахибов Я. Д., Демидова А. В. и Морозов А. И. Исследование одномоментной двойной метки эритроцитов Fe59 и Cr51 в изучении эритремии, Мед. радиол., т. 21, № 7, с 43, 1976, библиогр.; Сидорова Л. Д. и др. Нарушения в системе гемостаза и методы их коррекции при хронических миелопролиферативных заболеваниях, Тер. арх., т. 53, № 9, с. 91, 1981; Хохлова М. П. и др. Характеристика заболеваемости гемобластозами на различных территориях Советского Союза, Пробл. гематол, и перелив, крови, т. 23, № 1, с. 3, 1978; Щербак E. М. Некоторые вопросы клиники и патогенеза сосудистой патологии при эритремии, Тер. арх., т. 40, № 4, с. 71, 1968; Сline М. J. a. Gоlde D. W. Controlling the production of blood cells, Blood, y. 53, p. 157, 1979; Duhamel G., Najman A. et AndreR. L’histologie de la moelle osseuse dans la maladie de Vaquez et le probleme de la myelosclerose, Nouv. Rev. franc. Hemat., t. 10, p. 209, 1970; Fialkow P. J. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms, в кн.: Contemporary hematology/oncology, ed. by J. Lobue a. o., p. 1, N. Y., 1980, bibliogr.; Glass R. M. a. W afiserman L. R. Primary polycythemia, в кн.: Hematology, ed. by W. S. Beck, p. 406, Cambridge — L., 1978; Gоlde D. W. a. Cline М. J. Erythropoietin responsiveness in polycythaemia vera, Brit. J. Haemat., v. 29, p. 567, 1975; К rant z S. B. Response of polycythemia vera marrow to erythropoietin in vitro, J. Lab. clin. Med., v. 71, p. 999, 1968, bibliogr.; Lawrence J. H., Winchell H. S. a. Donald W. G. Leukemia in polycythemia vera, Ann. intern. Med., v. 70, p. 763, 1969; Sieverstein M. N. The evolution into and the treatment of late stase polycythemia vera, Semin. Hematol., v. 13, p. 79, 1976; Singer J. W. a. o. Polycythemia vera, J. clin. Invest., v. 66, p. 730, 1980; Wasserman L. R. The treatment of polycythemic vera, Semin. Hematol., v. 13, p. 57, 1976.

Л. И. Красюкова; А. В. Демидова (этиол., патог.), Г. Д. Байсоголов (мед. рад.); М. П. Хохлова (пат. ан.).