ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА (лат. transplantare пересаживать; син.: пересадка костного мозга, миелотрансплантация, медуллотерапия) — введение больному костномозговых клеток с целью временного или стабильного замещения нарушенного кроветворения.

Попытку трансплантации костного мозга югославским физикам, подвергшимся облучению при аварии атомного реактора, произвел Мате (G. Mathe) в 1958 г. Поскольку при трансплантации костного мозга учитывали только группу крови (по системе АВ0) и резус-фактор (см. Группы крови), получить длительного приживления введенных костномозговых клеток не удавалось в связи с тем, что для приживления костного мозга необходимо предварительное подавление иммунитета реципиента. Томас (E. D. Thomas) и сотр. в 70-х годах 20 в. предложили несколько способов подавления иммунитета (так наз. программы иммунодепрессии) реципиента для обеспечения приживления гистосовместимого костного мозга и с успехом осуществили Т. к. м. В дальнейшем О. К. Гаврилов с сотр. и другие советские исследователи подтвердили клин, эффективность трансплантации костного мозга.

Различают следующие виды трансплантации костного мозга: аллогенную, когда реципиент и донор принадлежат к одному биол. виду и сходны или идентичны по антигенам гистосовместимости (см. Иммунитет трансплантационный); аутотрансплантацию, когда больному реим-плантируют его собственные предварительно изъятые костномозговые клетки; сингенную Т. к. м., когда реципиент и донор имеют одно и то же генетическое происхождение в пределах одного биол. вида (однояйцовые, идентичные близнецы).

Показаниями к аллогенной, сингенной и аутотрансплантации костного мозга могут являться острые лейкозы и бластный криз при хроническом миелолейкозе (см. Лейкозы), лимфосаркома (см.); аллогенные и сингенные Т. к. м., кроме того, показаны при апластической анемии (см. Гипопластическая анемия), лучевой болезни (см.), агаммаглобулинемии (см.).

Т. к. м. проводят в специализированных учреждениях, где имеется стерильная палата (см. Палата стерильная), возможно выполнение необходимых серологических исследований и получение от донора клеток крови в требуемом количестве с помощью цитафереза (см. Плазмаферез).

К донорам костного мозга предъявляются те же требования, что и к донорам крови (см. Донор). Подбор их осуществляется в основном среди братьев и сестер больных с учетом системы HLA, смешанной культуры лимфоцитов (MLC) и других проб на совместимость.

Костный мозг для трансплантации получают путем многократных пункций из подвздошных костей (см. Трепанобиопсия) и грудины (см. Стернальная пункция) обычно под комбинированным эндотрахеальным наркозом закисью азота с кислородом и нейролептаналтезией. У доноров допускается аспирация такого количества костномозговых клеток, к-рое способно обеспечить необходимый леч. эффект — в среднем не менее 3 X 108 клеток на 1 кг веса (массы) тела реципиента. Костный мозг для аутотрансплантации берут у больных острым лейкозом — в период первой ремиссии, у больных хроническим миелолейкозом, а также лимфосаркомой (при отсутствии поражения костного мозга) — в ранние сроки заболевания. Такая предварительная аспирация костномозговых клеток с целью проведения в последующем аутотрансплантации возможна у больных при показателях гемоглобина не ниже 10 г% (100 г/л), количестве лейкоцитов не менее 3500 в 1 мкл и содержании в пунктате не менее 50 000 костномозговых клеток в 1 мкл. Полученную костномозговую взвесь замораживают для последующей Т. к. м. или вводят больному немедленно внутривенно капельно с помощью системы для переливания крови (см.), снабженной капельницей и капроновым фильтром для профилактики эмболии жировыми частицами и сгустками. В редких случаях, когда невозможно внутривенное введение костномозговых клеток, пересадку производят внутрикостно под местной анестезией. Для определения жизнеспособности размороженных костномозговых клеток применяют эозиновую пробу (пробу Шрека), а также клональные методы культивирования клеток костного мозга (см. Культуры клеток и тканей) и др.

Аллогенная трансплантация костного мозга проводится в условиях подавления иммунитета реципиента, что обеспечивает длительное (от нескольких месяцев до нескольких лет) приживление вводимых костномозговых клеток. Исключение составляют больные с агаммаглобулинемией и острой лучевой болезнью, при к-рых иммунодепрессивная подготовка, как правило, не требуется. С целью подавления иммунитета используют в различных сочетаниях циклофосфан (см.), антилимфоцитарный иммуноглобулин (см. Антилимфоцитарная сыворотка), общее облучение (см.) и др. При остром лейкозе (см.) иммунодепрессивная подготовка, помимо подавления иммунитета, способствует максимальному уничтожению опухолевых клеток. По одной из распространенных схем перед аллогенной Т. к. м. в течение 4 дней внутривенно вводят циклофосфан в суточной дозе 50 мг/кг. Трансплантацию производят через 36 час. после последнего введения циклофосфана. Для профилактики геморрагического цистита, к-рый может развиться при использовании циклофосфана, рекомендуется в дни его введения перелить больному в течение 24 час. 2—6 л жидкости (солевых р-ров, р-ров глюкозы и др.) на фоне стимуляции диуреза. При использовании для подавления иммунитета общего облучения Т. к. м. осуществляют в первые 18 час. после облучения.

При применении цитостатиков, в частности циклофосфана, и общего облучения приживление трансплантата наблюдается в большинстве случаев. Однако применяемые с целью подавления иммунитета средства и методы не обеспечивают достаточно полного уничтожения лейкозных клеток. Вследствие этого возможны рецидивы острого лейкоза, являющиеся главной причиной неудач при пересадке костного мозга больным. Отторжение аллогенного трансплантата при апластической анемии на фоне необратимой депрессии гемо-поэза, вызванной подготовкой к трансплантации, считают основной причиной смерти больных.

Антилимфоцитарный иммуноглобулин, используемый перед Т. к. м. для подавления иммунитета, вводят, как правило, на фоне приема кортикостероидных гормонов. По одной из схем с целью глубокого подавления трансплантационного иммунитета ан-тилимфоцитарный иммуноглобулин применяют внутривенно из расчета 15 мг белка на 1 кг веса (массы) тела больного ежедневно в течение 5 дней; суммарная доза для взрослого человека составляет 4,5—6,0 г белка, разовая — 0,9 — 1,2 г. Через 24 часа после последнего введения препарата производят Т. к. м. При достаточной иммунодепрессивной активности антилимфоцитарного иммуноглобулина отмечают снижение абсолютного числа лимфоцитов в крови не менее чем в 2—3 раза по сравнению с исходным. При применении антилимфоцитарного иммуноглобулина приживление трансплантата наблюдается примерно в 27% случаев, но лишь на короткий период времени. Поэтому при острых лейкозах, когда необходима стабильная замена патол. элементов гемопоэза, использовать антилимфоцитарный иммуноглобулин нецелесообразно. Его рекомендуется применять перед трансплантацией костного мозга при апластической анемии в случае неполной совместимости пар донор — реципиент.

Т. к. м. эффективнее у больных молодого возраста (до 40 лет) при отсутствии сопутствующих заболеваний, в частности органических поражений сердца, почек, печени. При раннем проведении Т. к. м. больным острым лейкозом отдаляются сроки возникновения резистентности к химиотерапии, реже развиваются инф. осложнения, а также поражения печени, почек и сердца, обусловленные как лейкозным процессом, так и длительным приемом цитостатиков.

При остром миелобластном лейкозе трансплантацию костного мозга рекомендуется проводить в период первой ремиссии, при остром лимфобластном лейкозе — в период второй или третьей ремиссии; при апластической анемии пересадку лучше осуществлять не позднее чем через 3 мес. после установления диагноза заболевания.

При аллогенной Т. к. м. целесообразно до иммунодепрессивной предтрансплантационной подготовки, если позволяет течение заболевания, воздержаться от переливаний компонентов крови, т. к. они могут препятствовать приживлению костного мозга. Если возникает необходимость в трансфузии эритроцитной массы, то для предупреждения развития изосенсибилизации применяют многократно отмытые свежезаготовленные или размороженные эритроциты.

После интенсивной иммунодепрессивной предтрансплантационной подготовки обычно необходима поддерживающая гемотерапия (см.). Перед переливанием рекомендуется облучать лейкоциты и тромбоциты in vitro, применяя дозу 1500 рад, достаточную для разрушения иммунокомпетентных клеток (см.) при сохранности других элементов. Более оправданы переливания лейкоконцентрата (см.) и тромбоцитной массы (см.), заготовленной от доноров со сходной системой антигенов гистосовместимости (в качестве доноров целесообразно привлекать кровных родственников больного). Трансфузия лейкоконцентрата показана при снижении количества лейкоцитов ниже 500 в 1 мкл или при инф. осложнениях. Тромбоцитную массу вводят для поддержания числа тромбоцитов в пределах 20 000 в 1 мкл и при наличии геморрагий. Переливание лейкоконцентрата в сочетании с применением антибиотиков может способствовать купированию бактериальной инфекции. Эти мероприятия, а также стерилизация кишечника и кожи, содержание больных в стерильных палатах снижают частоту развития инф. осложнений.

После аллогенной трансплантации костного мозга у отдельных больных отмечаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, крапивница. В этих случаях показано согревание, назначение препаратов кальция, антигистаминных и наркотических средств. При приживлении костного мозга может наблюдаться иммунный конфликт (реакция трансплантат против хозяина и реакция реципиент против трансплантата), клинически проявляющийся так наз. вторичной болезнью (см. Несовместимость иммунологическая). Она выявляется у 2/3 больных, перенесших Т. к. м. на фоне предварительной иммунодепрессивной терапии. Для профилактики и лечения вторичной болезни в посттрансплантационном периоде применяют метотрексат (см.). При появлении кожных поражений и нарушении функции печени, обусловленных вторичной болезнью, назначают антилимфоцитарный иммуноглобулин. Такая терапия не всегда обеспечивает купирование проявлений вторичной болезни, к-рая нередко служит причиной летальных исходов. Другой причиной смерти больных после трансплантации являются инф. осложнения. Поэтому предварительная иммунодепрессивная подготовка больных, к-рым предстоит трансплантация аллогенного костного мозга, лечение в посттрансплантационном периоде должны проводиться в стерильных условиях (см. Палата стерильная, Управляемая абактериальная среда).

При приживлении трансплантированных клеток, обычно через 2—3 нед., наблюдаются благоприятные сдвиги в гемограмме (см.): увеличение числа лейкоцитов и тромбоцитов, сочетающееся со стиханием или полным купированием геморрагического синдрома, а при апластической анемии отмечается также повышение содержания гемоглобина и количества эритроцитов. Изучение в динамике пунктата костного мозга позволяет судить о степени нормализации костномозгового кроветворения. Т. к. м., осуществленная после предварительной иммунодепрессивной подготовки реципиента, позволяет достигать ремиссии сроком до 6 лет у 15% больных острыми лейкозами, резистентных к химиотерапии, фактически являющихся некурабельными. Аллогенная Т. к. м., применяемая в период ремиссии при острых лейкозах, благоприятно влияет на их течение, приводит к ремиссии у 42—48% больных с апластической анемией, протекающей в тяжелой форме, когда другие методы терапии не эффективны. Вопрос о целесообразности повторной аллогенной Т. к. м. окончательно не решен. Нек-рые исследователи предпочитают применять ее в период ремиссии (напр., через 1—2 мес. после первой Т. к. м.). Однако реализация повторных Т. к. м. трудна из-за изосенсибилизации реципиента, обычно возникающей после первой Т. к. м.

Аутотрансплантация костного мозга проводится при бластном кризе хронического миелолейкоза, острых лейкозах и лимфосаркоме. Она применяется для купирования выраженной гипоплазии костного мозга, развившейся в результате массивной полихимиотерапии или лучевой терапии. При этом процессы репарации кроветворения (см.) не зависят от глубины его депрессии; нормализация гемопоэза может наблюдаться на 6 —15-е сутки после Т. к. м. Приживление костномозговых клеток наступает практически во всех случаях, вторичная болезнь не возникает; при инф. осложнениях требуется такая же терапия, как и при аллогенной Т. к. м. Реимплантацию собственных предварительно заготовленных костномозговых клеток производят больным в период ремиссии (предпочтительно) или начинающегося первого рецидива острого миелобластного и второго рецидива острого лимфобластного лейкоза на фоне общего облучения сверхинтенсивными дозами в сочетании с введением циклофосфана или других противоопухолевых препаратов.

Сингенная трансплантация костного мозга отличается от аллогенной только отсутствием необходимости предварительной иммунодепрессии реципиента; осложнений не отмечается.

Библиогр.: Абдулкадыров К. М. и Шабалин В. Н. Трансплантация костного мозга, Д., 1976, библиогр.; Б а-ранов А. Е. и др. Трансплантация костного мозга, подобранного по HL-A-и MLC-антигенам, больной апластической анемией, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 20, № 12, с. 28, 1975, библиогр.; Воробьев А. И. и др. Два случая острой лучевой болезни тяжелой степени, Тер. арх., т. 45, № 9, с. 85, 1973; Гаврилов О. К. и др. Гисто-совместимые миелотрансплантации с предварительной иммунодепрессией циклофос-фаном и тотальным облучением тела при острых лейкозах, Пробл. гематол. и перелив. крови, т. 26, № 4, с. 7, 1981; Зотиков Е. А. Изосерология гомотрансплантации, М., 1969, библиогр.; он же, Антигенные системы человека и гомеостаз, М., 1982; Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика, М., 1976; Руководство по общей и клинической трансфузиологии, под ред. Б. В. Петровского, с. 382, М., 1979; Современные методы лечения лейкозов, под ред. В. Н. Шабалина и др., с. 59, Д., 1978; Файнштейн Ф. Э. и Любимова Л. С. Трансплантация костного мозга: проблемы и гипотезы, Гематол., и трансфузиол., т. 29, № 4, с. 3, 1984; Файнштейн Ф. Э. и др. Болезни системы крови, Ташкент, 1980; Чертков И. Л. Современные возможности клинической трансплантации кроветворной ткани, Клин, мед., т. 52, № 5, с. 28, 1974, библиогр.; Шабалин В. Нл и др. Применение антилимфоцитарного иммуноглобулина при трансплантации костного мозга, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 23, № 10, с. 8, 1978, библиогр.; Шевелев А. С. Реакция «трансплантат против хозяина» и трансплантационная болезнь, М., 1976, библиогр.; А1 vega r d Т. A., Herzig G. Р. а. G г a w R. G. Allogeneic marrow transplantation for the treatment of leukemia, Scand. J. Haemat., v. 15, p. 287, 1975; Bone marrow transplantation from donors with aplastic anemia, J. Amer. med. Ass., v. 236, p. 1131, 1976; Gale R. P. a. О p e 1 z G. Immunologic and clinical perspectives in human bone marrow transplantation, Transplant. Proc., v. 10, p. 265, 1978; Mathe G. a. Schwa r-zenberg L. Treatment of bone marrow aplasia by bone marrow graft after conditioning with antilymphocyte globulin, Long term results, Exp. Hemat., v. 4, p. 256, 1976; Thomas E. D. a. W e i d e n P. L. Marrow transplantation of aplastic anemia and acute leukemia, Wld J. Surg., v. 2, p. 197, 1977; Thomas E. D. a. o. Intravencus infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy, New Engl. J. Med., v. 257, p. 491, 1957; Thomas E. D. a. o. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation, Blood, v. 49, p. 511, 1977.

Ф. Э. Файнштейн.