Природный механизм против лишней хромосомы: ученые приблизились к генной терапии синдрома Дауна

Ученые из Медицинского центра Бет Израэль Диконесс и Гарвардской медицинской школы обнаружили новый перспективный подход к генной терапии синдрома Дауна, который позволяет подавить активность лишней 21-й хромосомы. Исследователи успешно применили модифицированную технологию редактирования генов CRISPR/Cas9 для внедрения гена XIST, который естественным образом отключает одну из X-хромосом у женщин, в дополнительную хромосому, вызывающую заболевание. Результаты этой работы были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Синдром Дауна, являющийся самым распространенным хромосомным заболеванием и встречающийся примерно у одного из 640 детей, возникает из-за наличия дополнительной копии 21-й хромосомы. Это приводит к тройному набору сотен генов и, как следствие, к серьезным нарушениям развития и неврологическим проблемам. Традиционная генная терапия обычно нацелена на один или два гена, что делает коррекцию такого масштабного нарушения крайне сложной задачей. Однако исследователи из Медицинского центра Бет Израэль Диконесс и Гарвардской медицинской школы предложили элегантное решение, вдохновленное самой природой.

В основе их подхода лежит механизм, используемый в клетках большинства биологических видов с женскими особями. У них есть две X-хромосомы, и чтобы избежать удвоенной дозы генетических инструкций, ген под названием XIST естественным образом «выключает» одну из них, подавляя ее активность. Ученые решили применить этот же принцип к лишней 21-й хромосоме, вызывающей синдром Дауна.

Для этого они использовали модифицированную версию знаменитого инструмента редактирования генов CRISPR/Cas9. В отличие от стандартного использования этих «молекулярных ножниц» для разрезания ДНК, команда применила CRISPR для высокоточной доставки и вставки длинного гена XIST в строго определенное место дополнительной 21-й хромосомы. Эксперименты проводились в лабораторных условиях на человеческих стволовых клетках, содержащих лишнюю хромосому.

Результаты показали, что модифицированный метод CRISPR значительно повысил эффективность интеграции гена XIST, который имеет длину 14 килобаз, с 20 до 40 процентов. Это позволило внедрить ген подавления именно туда, куда требовалось, и запустить процесс инактивации лишней хромосомы.

Хотя новый подход не привел к полному подавлению активности хромосомы во всех клетках, он стал важнейшим подтверждением концепции. Ученым удалось показать, что можно воздействовать на конкретную копию хромосомы, не нанося обширного вреда другим клеткам и генетическому материалу.

В конечном итоге, это исследование представляет собой значительный прорыв на пути к терапевтическому лечению синдрома Дауна и других анеуплоидий (нарушений числа хромосом). Хотя до создания готового метода лечения еще далеко, модифицированная технология CRISPR с использованием гена XIST открывает принципиально новую возможность.

Прежде чем перейти к испытаниям на животных и тем более на людях, ученым предстоит провести дополнительные исследования для подтверждения отсутствия нежелательных побочных эффектов, а также доказать, что подавление дополнительной хромосомы действительно способно улучшить физическое и когнитивное здоровье.