Вакцина против туберкулеза может защищать от деменции: новое исследование раскрывает механизм

BCG (Бацилла Кальметта-Герена), широко используемая вакцина против туберкулеза и средство для лечения рака мочевого пузыря, может также обладать свойствами, снижающими риск деменции. Об этом свидетельствуют новые результаты исследования на мышах, опубликованные в журнале Science Advances учеными из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.

Тренированный иммунитет: как врожденная иммунная система учится распознавать новые угрозы

Исследовательская группа под руководством доктора Уильяма Бишая, содиректора Центра исследований туберкулеза Джона Хопкинса, обнаружила, что мыши, генетически модифицированные для развития биологических симптомов деменции и получившие вакцину BCG, с меньшей вероятностью демонстрировали характерные признаки заболевания, такие как нейрофибриллярные (тау) клубки в мозге, устойчивая активация иммунных клеток и потеря памяти по сравнению с мышами, не получившими вакцину.

Как объясняет доктор Бишай, тренированный иммунитет относится к способности клеток врожденной иммунной системы млекопитающих, обычных «первых реакций» на угрозы вроде бактерий и вирусов, брать на себя расширенную роль. После начального стимула врожденные иммунные клетки, часто моноциты и макрофаги, учатся идентифицировать и реагировать на будущие угрозы, которые отличаются от первой. Обычно другие клетки иммунной системы, такие как Т-клетки, берут на себя этот тип адаптивного и выученного ответа.

В данном случае Бишай считает, что миелоидные клетки, врожденные иммунные клетки в центральной нервной системе и мозге, используют информацию от BCG для распознавания и помощи организму в реагировании на образование бляшек и клубков, характерных для болезни Альцгеймера и связанных деменций.

Тестирование BCG на мышах с тау-патологией

Для этого нового исследования Бишай и исследователи создали контролируемый эксперимент с мышами с симптомами деменции, специфически отмеченными тау-патологией или скоплением тау-белков в мозге, представляющим поздние стадии заболевания. Они разделили мышей на тех, кто получил вакцину BCG, и тех, кто получил инъекцию физиологического раствора. Дополнительная сравнительная группа включала мышей того же возраста, которые не имели деменции и также получили инъекцию физиологического раствора.

Мыши в группе лечения BCG получили вакцину в возрасте 3 месяцев. Множественные оценки, основанные на визуализации мозга, воспроизведении памяти (через тест распознавания объектов) и индикаторах заболевания, включая нейровоспаление и экспрессию генов, связанных с болезнью Альцгеймера, были проведены через восемь-девять месяцев.

Снижение отложений тау-белка и воспаления

Исследователи обнаружили, что мыши, получившие BCG, примерно в пять раз чаще имели признаки снижения отложений тау-белка в мозге. Они также в четыре раза реже имели маркеры устойчивого воспаления, что сигнализирует о том, что их иммунные клетки, вероятно, уже отреагировали на тау-белок, очистив некоторые из клубков, и создали стабильный или защитный иммунный ответ.

У нелеченых мышей также наблюдалась активация 716 генов, связанных с болезнью Альцгеймера, гибелью клеток и нейровоспалением, и BCG нормализовал все, кроме девяти из них. По сравнению с нелечеными мышами, мыши, получившие BCG, реже имели признаки атрофии мозга, а также чаще жили дольше и лучше выполняли задачи, связанные с запоминанием и идентификацией объектов.

Как отмечает доктор Бишай, BCG, по-видимому, снижает степень гиперактивации воспаления в мозге, что является хорошей вещью, и может делать это через механизм тренированных иммунных клеток. Существует ряд других характеристик тренированного иммунитета, которые сейчас изучаются в лаборатории.

Это исследование, по словам Бишая, считается первым, изучающим BCG и деменцию на мышиных моделях с тау-патологией (специфически показывающим, как иммунные клетки могут играть роль в очистке нейрофибриллярных клубков). Другие сообщали о подобных находках с BCG и улучшенным познанием в мышиных моделях с амилоидом, которые представляют более ранние стадии заболевания, отмеченные образованием бляшек. Это перекликается с исследованиями механизмов распространения тау-белка, которые показывают, как различные подходы могут воздействовать на патологические процессы при деменции.

Человеческие данные оставляют ключевые вопросы без ответа

Эти находки также следуют за наблюдательными исследованиями на людях, которые не предназначены для демонстрации причины и следствия, но связали внетаргетные эффекты вакцин со сниженной заболеваемостью деменцией. Несколько предыдущих исследований, цитируемых в статье, обнаружили, что BCG, используемая как иммунотерапия для немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, была связана с 12% до 78% сниженным риском деменции в течение трех-15-летнего периода. Вакцина против опоясывающего лишая также была связана с 20% сниженной заболеваемостью деменцией.

Как отмечает Барбара Слэшер, доктор философии, автор исследования, профессор неврологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса и директор программы Johns Hopkins Drug Discovery, это отличный пример трансляционной науки, работающей в обратном направлении, начиная с интригующего наблюдения у людей, а затем возвращаясь в лабораторию, чтобы понять, почему это может происходить.

Слэшер предостерегает, что исследователям все еще нужно понять больше о лежащей в основе биологии, прежде чем они смогут сказать, кто может получить пользу, когда лечение должно быть назначено и может ли эффект быть безопасно воспроизведен у людей с риском деменции. Если мы сможем идентифицировать специфические иммунные изменения, которые являются защитными, мы можем разработать еще более целенаправленные подходы для профилактики болезни Альцгеймера.

Роль иммунных клеток в нейродегенерации

Это исследование подчеркивает важную роль иммунных клеток в развитии и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний. Микроглия, резидентные иммунные клетки мозга, играют двойственную роль: с одной стороны, они могут очищать мозг от патологических белков и защищать нейроны, с другой стороны, их чрезмерная активация может приводить к хроническому воспалению и повреждению нервных клеток. Подобные механизмы наблюдаются при различных повреждениях мозга, где иммунные клетки могут как защищать, так и усугублять патологию.

Концепция тренированного иммунитета представляет собой парадигмальный сдвиг в понимании врожденной иммунной системы. Долгое время считалось, что только адаптивная иммунная система (Т-клетки и В-клетки) обладает способностью к иммунологической памяти. Теперь становится ясно, что врожденные иммунные клетки также могут «запоминать» предыдущие встречи с патогенами и реагировать более эффективно на последующие вызовы, даже если они вызваны совершенно другими агентами.

Потенциал для профилактики деменции

Если результаты этого исследования подтвердятся в клинических испытаниях на людях, это может открыть совершенно новый подход к профилактике деменции. Вместо того чтобы ждать появления симптомов и затем пытаться замедлить прогрессирование заболевания, можно было бы использовать безопасные, хорошо изученные вакцины для «тренировки» иммунной системы мозга заранее, подготавливая ее к более эффективному ответу на патологические белки.

Особенно привлекательным является тот факт, что BCG уже широко используется во всем мире и имеет хорошо изученный профиль безопасности. Это означает, что если защитный эффект подтвердится, внедрение такого подхода могло бы быть относительно быстрым и не требовать разработки совершенно новых препаратов с нуля. Подобные превентивные подходы перекликаются с исследованиями стратегий замедления старения, которые также фокусируются на раннем вмешательстве для сохранения здоровья.

Ограничения и направления будущих исследований

Несмотря на многообещающие результаты, важно понимать ограничения этого исследования. Во-первых, оно проводилось на мышах, и результаты не всегда напрямую переносятся на людей. Мышиные модели деменции, хотя и полезны, не полностью воспроизводят сложность человеческого заболевания. Во-вторых, исследование показало корреляцию между вакцинацией и снижением патологии, но точные молекулярные механизмы еще предстоит полностью выяснить.

Кроме того, наблюдательные исследования на людях, которые вдохновили эту работу, не могут доказать причинно-следственную связь. Возможно, люди, получающие вакцину BCG для лечения рака мочевого пузыря, отличаются от общей популяции по другим характеристикам, которые влияют на риск деменции. Необходимы рандомизированные контролируемые испытания для определения того, действительно ли BCG может предотвращать или замедлять деменцию у людей.

Также важно отметить, что BCG является живой ослабленной вакциной и может иметь побочные эффекты, особенно у людей с ослабленной иммунной системой. Поэтому даже если защитный эффект подтвердится, потребуется тщательная оценка соотношения пользы и риска для различных групп населения.

Заключение

Исследование ученых из Johns Hopkins предоставляет убедительные доказательства того, что вакцина BCG может защищать от развития тау-патологии и когнитивных нарушений на мышиных моделях деменции. Механизм, по-видимому, связан с тренированным иммунитетом, когда врожденные иммунные клетки мозга учатся более эффективно реагировать на патологические белки.

Эти результаты открывают захватывающие возможности для разработки новых подходов к профилактике деменции, используя существующие, хорошо изученные вакцины для «тренировки» иммунной системы мозга. Однако прежде чем такие подходы смогут быть внедрены в клиническую практику, необходимы дополнительные исследования для подтверждения эффективности и безопасности у людей, а также для полного понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе этого защитного эффекта.