АНТИГИСТАМИННЫЕ ВЕЩЕСТВА

Антигистаминные вещества (синоним противогистаминные вещества) — антагонисты гистамина, препятствующие его действию на эффекторные клетки.

Наиболее распространенные антигистаминные вещества относятся к следующим химическим группам: этаноламины — димедрол (см.), этилендиамины — супрастин (см. Хлоропирамин), фенотиазины — дипразин (см.), тетрагидрокарболины — диазолин (см.). Они устраняют или уменьшают все эффекты гистамина (см.), за исключением стимулирующего влияния его на секрецию желудочного сока. Антигистаминные вещества предупреждают повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки, понижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров и развитие отека, гиперемию и зуд, возникающие при интрадермальном введении гистамина. Антигистаминные вещества блокируют рецептивные структуры тканей, чувствительные к гистамину, не препятствуют освобождению гистамина, возникающему при взаимодействии антитела с антигеном, при повреждении тканей или введении определенных фармакологических веществ — так называемых либераторов гистамина. Аантигистаминные вещества обладают также антиаллергической активностью, которая выражена в меньшей степени, чем противогистаминное действие.

Многие антигистаминные вещества оказывают влияние на центральную нервную систему.

Наиболее характерно угнетение центральной нервной системы, например, при применении димедрола, производных фенотиазина и других антигистаминных веществ (седативный и снотворный эффекты). Эти вещества эффективны также при морской и воздушной болезни, лабиринтитах, рвоте беременных (предупреждают тошноту, рвоту). Отдельные антигистаминные вещества оказывают противосудорожное действие.

Производные фенотиазина обладают свойством усиливать действие наркотических, аналгезирующих и анестезирующих веществ, а также понижать температуру тела. В больших дозах они обычно вызывают возбуждение центральной нервной системы, сопровождающееся двигательным и психическим возбуждением, бессонницей, тремором, повышенной рефлекторной возбудимостью и другими явлениями.

Некоторые атигистаминные вещества (тефорин) уже в терапевтических дозах оказывают возбуждающее влияние на центральную нервную систему; диазолин не вызывает центральных эффектов.

Антигистаминные вещества оказывают определенное влияние и на периферические звенья рефлекторной дуги. Так, практически все антигистаминные вещества обладают более или менее выраженными анестезирующими свойствами; димедрол оказывает ганглиоблокирующее действие, в результате которого понижается артериальное давление. Вместе с тем диазолин и производные фенотиазина в терапевтических дозах не угнетают вегетативные ганглии. Дипразин, этизин и другие антигистаминные вещества фенотиазинового ряда блокируют альфа-адренореактивные структуры. Многие антигистаминные вещества обладают умеренными спазмолитическими и м-холинолитическими свойствами.

Антигистаминные вещества хорошо всасываются как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия большинства антигистаминных веществ — 3—6 часов, дипразина — до 12 часов, диазолина — до 2 суток.

Антигистаминные вещества применяют главным образом при различных аллергических состояниях, особенно при поражении кожи и слизистых оболочек — крапивнице, ангионевротическом отеке, сенной лихорадке, аллергическом и вазомоторном рините, аллергическом конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов, и т. д. Антигистаминные вещества иногда используют как снотворные (например, димедрол) и седативные средства, редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Назначают антигистаминные вещества внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Препараты, оказывающие раздражающее действие (например, фенотиазины, диазолин), внутрь целесообразно назначать после еды. Вводить такие антигистаминные вещества (особенно производные фенотиазина) подкожно не рекомендуется; при внутримышечных инъекциях могут возникнуть инфильтраты.

Антигистаминные вещества, как правило, хорошо переносятся больными. Иногда отмечается сухость слизистой оболочки рта.

Димедрол и фенотиазины не рекомендуется принимать во время работы лицам, профессия которых требует особенно большого внимания и быстрых реакций (работники транспорта и др.). Им целесообразно назначать антигистаминные вещества, не влияющие на центральную нервную систему (например., диазолин).

При заболеваниях печени и почек антигистаминные вещества следует применять с осторожностью.

При работе с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как может возникнуть аллергическое поражение кожи и слизистых оболочек.

Из дополнительных материалов

Антигистаминные вещества, блокаторы H₂-рецепторов.

Блокаторы H₂-рецепторов оказывают угнетающее влияние на гистаминовые H₂-рецепторы, которые участвуют в регуляции секреторной активности желудка, тонуса гладких мышц матки, кишечника и сосудов, деятельности сердца, липидного обмена. Рецепторы этого типа обнаружены также в центральной нервной системе. Кроме того, H₂-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в развитии аллергических и иммунных процессов, так как они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. Эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов разной локализации, приведены в табл. 1.

Первоначально в качестве блокатора H₂-рецепторов был предложен буримамид. Однако он оказался недостаточно активным, обладал выраженным побочным действием и при введении внутрь был неэффективен. Затем был синтезирован и исследован метиамид, который отличался от буримамида эффективностью при введении внутрь. В связи с тем, что была обнаружена способность метиамида вызывать агранулоцитоз, его клиническое применение было прекращено. В современной медицинской практике в качестве блокатора H₂-рецепторов используется циметидин (синоним тагамет), который обладает выраженной активностью и не оказывает серьезного побочного действия.

В химическом отношении блокаторы H₂-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Имидазольная часть молекулы у них сохранена и имеет следующее строение:

Основные модификации касаются структуры боковой цепи (табл. 2).

Блокаторы H₂-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина в отношении H₂-рецеп-торов, структура которых пока не установлена. Возможно, что они либо тесно связаны с аденилатциклазой, либо являются одной из ее разновидностей. Это, например, проявляется в том, что при возбуждении гистамином H₂-рецепторов слизистой оболочки желудка происходит повышение содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последнее сопровождается повышением секреторной активности желудка. Аналогичным образом действуют ингибиторы фосфо-диэстеразы — теофиллин и кофеин, которые также увеличивают содержание цАМФ и стимулируют секрецию желудка. Кроме того, повышение содержания цАМФ при стимуляции гистамином H₂-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, некоторых отделов центральной нервной системы.

Наиболее выраженный эффект блокаторов H₂-рецепторов связан с их влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на H₂-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают секрецию соляной кислоты, которая повышается под влиянием гистамина, пентагастрина, пищи, инсулина, кофеина, а также при растяжении желудка. Снижается и базальная секреция соляной кислоты. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсина и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

В экспериментах на животных было показано, что блокаторы H₂-рецепторов устраняют или уменьшают и другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов (например, положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и др.). Однако практическая значимость влияния блокаторов H₂-рецепторов на гистаминовые рецепторы разной локализации еще не выяснена.

Блокаторы H₂-рецепторов обладают низкой липофильюстыо и поэтому в центральную нервную систему плохо проникают. Выделяются они преимущественно в неизмененном виде, в основном почками (до 80—90%). Остальная часть выводится через кишечник, куда блокаторы H₂-рецепторов выделяются с желчью. Блокаторы H₂-рецепторов применяют при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс-) эзофагите, сопровождающемся повышенной кислотообразующей функцией желудка. С этой целью используют главным образом циметидин. Назначают его внутрь и внутривенно. Циметидин обычно хорошо переносится. Однако при его применении возможны гинекомастия, брадикардия, гипотензия, миалгия, понос, лейкопения и др. При длительном применении циметидина следует периодически контролировать клеточный состав крови.

Таблица 1. Гистаминовые рецепторы и их блокаторы

Таблица 2. Химическое строение гистамина и блокаторов Н2-рецепторов

Библиография: Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 165, М., 1972; Barlow R. В. Introduction to chemical pharmacology, L.—N.Y., 1964, bibliogr.; Pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, N. Y., 1970.; Ионов И. Д. Новый класс фармакологических препаратов — блокаторы гистаминных H₂-рецепторов, Фарм, и токсикол., т. 51, № 5, с. 624, 1978, библиогр.; Black J. W. а. о. Definition and antagonism of histamine H₂-receptors, Nature (Lond.), v. 236, p. 385, 1972; Hirschowitz B. I. H-2 histamine receptors, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., v. 19, p. 203, 1979; Pearlman D. S. Antihistamines, pharmacology and clinical use, Drugs, v. 12, p. 258, 1976 bibliogr.; Third symposium on histamine H₂-receptor antagonists, clinical results with cimetidine, Gastroenterology, v. 74, pt 2 p. 338, 1978.

Д. А. Харкевич.