АПУД-СИСТЕМА

АПУД-СИСТЕМА, APUD-система (APUD — аббревиатура, образованная из первых букв английских слов amine амины, precursor предшественники аминов, uptane накопление, decarboxylation декарбоксилирование) — нейроэндокринно-запрограммированная клеточная организация, обладающая высокой функциональной активностью. Благодаря синтезу, накоплению и секреции пептидов и аминов, характеризующихся гормональным действием, она участвует в проведении нервного возбуждения, процессах обмена и обеспечении гомеостаза. В клинике АПУД-система изучается в связи с развитием морфофункциональной патологии образующих ее клеток, проявляющейся в виде апудопатий и апудом (специфических гормонально-активных опухолей).

Учение об АПУД-системе является новым, проблема эта еще мало изучена; наряду с достижениями в этой области многие вопросы остаются пока не вполне ясными, а трактовка их спорной.

Концепция АПУД-системы предложена Пирсом (A. G. Е. Pearse) в 1966—1968 годы. Ей предшествовало учение, сформулированное Фейртером (F. Feyrter; 1938, 1953, 1966) о периферической эндокринной системе клеток.

Зрелые дифференцированные клетки АПУД-системы называются апудоцитами, их предшественники — апудобластами, а процесс развития апудоцитов — апудвгенезом.

Известны около 40 типов апудоцитов, из них 18 определенно являются производными нейральной или специализированной эктодермы, источники остальных типов клеток остаются неизвестными.

Клетки АПУД-системы локализуются в различных органах, как обладающих, так и не обладающих гормональной функцией: гипофизе, эпифизе, щитовидной и околощитовидной железах, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, печени, надпочечниках, пищеводе, трахее, бронхах, почках, каротидном теле, вкусовых сосочках языка и др. Локализация таких клеток и продуцируемые ими вещества представлены в таблица 1, предложенной И. М. Кветным в 1981 году. Приведенный перечень апудоцитов не следует считать исчерпывающим, он может служить лишь основой для дальнейших исследований в целях подтверждения и поиска новых элементов АПУД-системы.

Важную роль в распознавании клеток АПУД-системы играют методы электронной микроскопии, иммуноцитохимии, радиоиммунологический метод, биологическое определение гормонов.

В 1977 годы была разработана Лозаннская классификация клеток АПУД-системы, локализующихся в органах пищеварения (представлена в таблица 2).

Клетки, локализующиеся в органах желудочно-кишечного тракта, продуцируют многочисленные гормоны и так называемые «кандидаты в гормоны», классификацию которых в 1974 году разработал Гроссман (S. P. Grossman) (таблица 3).

Ряд пептидов (см.), обладающих гормональной активностью, родственных друг другу по структуре и по происхождению из клеток АПУД-системы, обнаружены как в гастроэнтеропанкреатической системе, так и в мозговой ткани. Такие пептиды (гормоны) были систематизированы Пирсом в 1977 г.

Эволюция пептидных гормонов и расщепляющих их высокоспецифических пептидаз происходит параллельно с эволюцией специфических рецепторов.

Нарушения структуры и функции апудоцитов, выражающиеся клиническими синдромами, называют апудопатиями.

И. М. Кветной и H. Т. Райхлин (1978) предложили клинико-морфологическую классификацию апудопатий, разделив их на первичные и вторичные и определив принадлежность к этим категориям конкретных форм.

I. Первичные апудопатии.

1. Апудопатии, характеризующиеся гиперплазией (гиперфункцией) отдельных апудоцитов (синдром гиперфункции эпифиза — эпифизарное ожирение Марбурга, гиперпаратиреоз — гиперпаратиреоидная фиброзная остеодистрофия, акромегалия, острая язва желудка и двенадцатиперстной кишки и т. д.).

2. Апудопатии, вызванные гипоплазией (гипофункцией) отдельных апудоцитов (гипофункциональный эпифизарный синдром — болезнь Пеллицци, синдром гипопаратиреоиднои тетании; хронический гастрит с секреторной недостаточностью, сахарный диабет и т. д.).

3. Апудопатии, проявляющиеся опухолями, исходящими из клеток АПУД-системы (апудомы) (см. ниже).

4. Апудопатии, при которых имеет место дисфункция многих апудоцитов — так наз. множественные эндокринные неоплазии (см. ниже).

II. Вторичные апудопатии (следствие реакции клеток АПУД-системы на патологию, первично развившуюся вне этой системы).

1. Апудопатии при инфекционных болезнях (сосудистые поражения; изменения АД, чаще гипотонического характера; нарушения углеводного обмена и т. д.).

2. Апудопатии при опухолевом росте, именуемые паранеопластичес-кими синдромами (неспецифическое усиление обмена веществ, лихорадка, изменения крови, гиперкортицизма полиневриты, невропатии и психические нарушения).

3. Апудопатии при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (проявляются острыми эрозиями и язвой желудка с кровотечениями).

4. Апудопатии при заболеваниях нервной системы (при болезни Паркинсона и амиотрофическом боковом склерозе).

5. Апудопатии при врожденных обменных нарушениях.

6. Апудопатии при коллагенозах.

Важной является проблема а пудом — опухолей эндокринных клеток АПУД-системы, обладающих гормональным действием, секретирующих пептиды и амины. При этом наблюдаются поражения клеток типа гиперплазии или неоплазии.

Ультраструктура апудом характеризуется наличием «эндокринных» или «нейроэндокринных» аккумулирующих гранул, содержащих пептидные компоненты. С ними связаны важные цитохимические признаки апудом, в частности их неспецифическая эстеразная и (или) холинэсте-разная активность. Имеются данные в пользу того, что первичным исходным продуктом отдельных апудом является мультипотенциальный белок, так называемый «общий предшественник». Когда на этот белок действуют фракции микросомальных ферментов, секретируемых дифференцированными клетками, образуются гормонально «корригированные» вещества этих клеток (например, инсулин с микросомами инсулом, гастрин с микросомами гастрином и т. п.).

Большая часть известных апудом является эндокринными опухолями пищеварительного тракта, продуцирующими гормоны. К ним относятся гастриномы, инсуломы, карциноиды, а также нек-рые еще сравнительно мало изученные опухоли — глюкагонома, VIP-ома, РР-ома и соматостатинома. Известны и эктопические опухоли, образующие такие вещества, как АКТГ.

Гистологические исследования Блума и Полака (S. R. Bloom, J.M. Polak, 1980) позволили установить, что многие из этих опухолей состоят из нескольких типов клеток АПУД-системы, секретирующих несколько (два и более) гормонов. Обычно доминирует клиническая картина, связанная с тем гормоном, который секретируется в максимальном количестве.

Апудомы делят на три группы:

1. Ортоэндокринные апудомы, такие как инсулома, глюкагонома, га-стринома, феохромоцитома, опухоли передней доли гипофиза, кальцитонинома и карциноиды; они продуцируют соответствующие гормоны теми же клетками, что и в нормальных условиях, но в избыточных количествах.

2. Параэндокринные апудомы, исходящие из желез внутренней секреции либо из тканей, которые обычно не рассматриваются как эндокринные (например, ткань бронхов, почек), секретируют один или несколько гормонов, типичных для других клеток АПУД-системы. Так, АКТГ, помимо гипофиза, может секретироваться медуллярным раком щитовидной железы, феохромоцитомой, опухолью островков Лангерганса поджелудочной железы. Нек-рые параэндокринные апудомы, например, карциноиды бронхов, секретируют антидиуретический гормон (АДГ), а почечная карцинома — энтероглюкагон.

3. Множественные эндокринные неоплазии (МЭН) — аденомы, гиперплазии, или множественный эндокринный аденоматоз (МЭА) представляют собой наследственно детерминированные поражения, характеризующиеся образованием множественных опухолей эндокринных желез у одного и того же больного, происходящих, как правило, из клеток АПУД-системы. Среди них выделяют три основных синдрома МЭН (МЭА): МЭН-I, или синдром Вермера — Андердейла; МЭН-II, или синдром Сиппла; МЭН-III, или синдром Горлина. Характеристика этих синдромов приводится ниже.

Наиболее подробно изучены следующие апудомы: гастрин ома, или синдром Золлингера — Эллисона (см. Золлингера — Эллисона синдром), инсулома (см.), глюкагонома (см.), карциноид (см.). Кроме того, описаны более редкие апудомы — випома, РР-ома, соматостатинома [Гласс (G. В. Glass), 1980; О. С. Радбиль, 1981] и др.

Випома — содержит вазоактивный интестинальный полипептид VIP (выделен из тонкой кишки свиней), состоящий из 28 аминокислотных остатков, сходный по структуре с секретином, глюкагоном и обладающий широким спектром биологических эффектов, как-то: вазодилатация и гипотензия (вплоть до сосудистого коллапса), стимуляция кишечной секреции, торможение секреции желудком HCl, стимуляция гликогенолиза и липолиза, гиперкальциемия, расслабление гладкой мускулатуры (кроме мышц сосудистой стенки), стимуляция панкреатической секреции бикарбонатов и отделения желчи. Избыточная секреция VIP сопровождается тяжелыми водянистыми поносами, низкой секрецией HCl, гипокалиемией. Уровень VIP в плазме крови при випомах очень высок.

Действием VIP хорошо объясняется симптоматика при синдроме Вернера — Моррисона — неклеточной аденомы островковых клеток поджелудочной железы (его синонимами являются: панкреатическая холера, синдром WDHA — водная диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия). Клинической картине свойственна тяжелая водянистая диарея (10— 15 л в сутки), ахлоргидрия или гипохлоргидрия, гипокалиемия, дегидратация, нарушение толерантности к глюкозе по типу сахарного диабета, гиперкальциемия, гипотензия, приливы, гипотония и растяжение желчного пузыря.

О причинной роли VIP в патогенезе синдрома Вернера — Моррисона свидетельствует также наличие высоких концентраций этого полипептида в плазме, опухолевой ткани, падение его уровня в циркулирующей крови, а также исчезновение или уменьшение клинических проявлений этого синдрома после удаления випомы или химиотерапии; следует иметь в виду, что водянистую диарею могут вызвать также панкреатический полипептид (РР), простагландины.

Примерно в 2/3 случаев випомы являются относительно доброкачественными опухолями. Они могут быть удалены хирургическим путем, однако после операции возможны рецидивы. При злокачественных випомах удается добиться длительной ремиссии при помощи стрептозотоцина (короткие курсы по 2—4 г через день, всего не более 8 дней с месячным перерывом). Для подавления диареи больному перед операцией вводят соматостатин или большие дозы кортикостероидов.

PP-ома характеризуется наличием выделенного Киммелом (J. R. Kimmel) с соавторами, в 1968 году при очистке инсулина цыпленка большого пептида, который был обозначен термином «панкреатический полипептид» (РР). Он содержит 36 аминокислотных остатков, локализуется в секреторных гранулах клеток, рассеянных как в островковой ткани поджелудочной железы, так и в экзокринной ее ткани, оказывает разнообразное воздействие на функции желудочно-кишечного тракта. Вслед за тем P P был обнаружен в поджелудочной железе различных видов животных. Были также обнаружены высокие его концентрации в циркулирующей крови после приема пищи. У человека РР, по-видимому, образуется только в поджелудочной железе; в плазме крови после тотальной панкреатэктомии он не определяется. Фармакологическими исследованиями установлено, что РР в небольшой степени тормозит сокращение желчного пузыря и его секрецию, а также секрецию панкреатических ферментов, но не влияет сколько-нибудь существенно на секрецию HCl, моторно-эвакуаторную функцию желудка, концентрацию глюкозы, инсулина и глюкагона в крови. Для концентрации РР в плазме крови характерны значительные индивидуальные колебания.

РР часто обнаруживают в эндокринных опухолях поджелудочной железы, примерно в 50% случаев они секретируют РР дополнительно к инсулину глюкагону.

Ларссон (L. I. Larsson) с соавторами (1976) и Боди (С. Bordi) с соавторами (1977) описали 2 случая «чистых» РР-клеточных опухолей. В одном из них имел место классический синдром Вернера — Моррисона; при этом панкреатическая эндокринная опухоль с печеночными метастазами состояла на 90% из РР-клеток, a VIP-иммунореактивные клетки составляли менее 1%, концентрация РР в плазме была повышена в 1000 раз. У другого больного во время операции по поводу язвенной болезни случайно обнаружили 2 небольшие опухоли в поджелудочной железе, в одной из которых преобладали РР-клетки. Ларссон в 1977 г. описал различные типы гиперплазии РР-клеток, в том числе у ряда больных ювенильным диабетом и хроническим панкреатитом (возможно, речь идет о неспецифической реакции на повреждение панкреатической ткани). Примерно у 50% больных с глюкагономами зарегистрирована высокая концентрация P P в плазме крови.

Обнаружение у ряда больных с синдромом типичной водной диареи РР-клеточной опухоли и тысячекратное увеличение в их плазме количества P P при нормальном содержании VIP дало основание предполагать, что P P является дополнительным причинным фактором и при этом синдроме.

Известно также, что препарат РР запатентован как ветеринарное слабительное средство. Однако высокие дозы P P воздействуют на кишечник скорее как стимулятор дефекации, чем как средство, вызывающее поносы. Поэтому данные о том, что РР является причинным фактором синдрома водной диареи требуют дополнительного подтверждения.

РР-омы клинически обычно протекают латентно, так что установить наличие их затруднительно. Лечение хирургическое.

Соматостатинома — опухоль, состоящая преимущественно из содержащих соматостатин D-клеток, обнаружена в мозге, желудочно-кишечном тракте и поджелудочной железе различных видов животных и человека.

Соматостатин (см.) — полипептид, содержащий 14 аминокислотных остатков, обладает различным фармакологическим действием, оказывает тормозящее влияние на эндокринные и секреторные функции, в частности на секрецию HCl, эндогенного гастрина, внешнесекреторную функцию поджелудочной железы (ферменты и бикарбонаты), на секрецию инсулина, РР и глюкагона (Блум, 1978), гормона роста и высвобождение TSH, секрецию всех других гастроинтестинальных гормонов и гормональных пептидов. С тех пор как было обнаружено, что соматостатин тормозит секреторную функцию гипофизарных, желудочно-кишечных и панкреатических клеток, было высказано предположение, что он может оказывать физиологическое действие как нейральным, так и паракринным путем. Его происхождение, природа и биологическое значение полностью пока не ясны.

До сего времени в литературе было сообщено о трех соматостатиномах — доброкачественной и 2 злокачественных (в поджелудочной железе). Уровень соматостатина в плазме был повышен у этих больных в 40 раз. Диагноз подтверждался гистологическим и ультраструктурным сходством клеток метастазов и панкреатических D-клеток. Наблюдалось поражение желчного пузыря, связанное, по-видимому, с тем, что соматостатин угнетает сокращение желчного пузыря, способствуя развитию холелитиаза. При избытке соматостатина тормозится секреция РР и нарушаются процессы всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Диагноз соматостатиномы ставится при избыточном высвобождении из ее клеток соматостатина под воздействием толбутамида. Лечение соматостатином требует дальнейшей разработки. Установлено, что диазоксид снижает уровень соматостатина в плазме. При лечении соматостатиномы предложено применять стрептозотоцин, уровень соматостатина в плазме при этом снижается в 3—4 раза.

Все большее значение приобретает изучение множественных эндокринных неопластических синдромов — МЭН [Бейлин (S. В. Baylin, 1978), О. С. Радбиль, 1980, и др.].

МЭH-I (синдром Вермера — Андердейла) — аутосомно-доминант-ное заболевание с высокой пенетрантностью гена, при к-ром пролиферативный процесс (опухоль или гиперплазия) поражает не менее двух эндокринных желез. Наиболее часто процесс развивается в паращитовидных железах, поджелудочной железе, гипофизе, в коре надпочечников, щитовидной железе, реже в энтеро-хромаффинной ткани и половых железах. Известны два клинических варианта, связанных с поражением поджелудочной железы — когда на первый план выступает клиническая картина синдрома Золлингера — Эллисона и когда преобладают нарушения регуляции обмена углеводов (спонтанные гипогликемии, диабет, повышенное выделение глюкагона опухолью поджелудочной железы). Наблюдаются также карциноидный синдром и не-р-клеточные островковые опухоли, которые могут вызывать синдром водной диареи, что, по-видимому, связано с избыточным образованием VIP. Лечение МЭН-1: при соответствующих показаниях паратиреоидэктомия; удаление инсуломы; при синдроме Золлингера — Эллисона — удаление опухоли, нередко в сочетании с тотальной резекцией желудка, или курсовое альтернативное лечение циметидином (тагамет) либо ранитидином.

МЭH-II (синдром Сиппла) — аутосомно-доминантное поражение с высокой степенью пенетрантности; патология — семейная, связанная с поражением нейроэктодермальной ткани, характеризуется наличием гиперпаратиреоидизма, двусторонними феохромоцитомой и медуллярной карциномой щитовидной железы. Лечение МЭН-II зависит от уровня секреторной активности опухолей и характера их развития. Медуллярные карциномы щитовидной железы и феохромоцитомы подлежат удалению.

МЭH-III (синдром Горлина) — аутосомно-доминантное поражение, при котором развиваются рак щитовидной железы, двусторонняя феохромоцитома, нейромы слизистых оболочек (языка, губ, век), утолщение нижней губы, реже — периферические или висцеральные нейромы или нейрофибромы. При этом наблюдается марфаноподобное строение тела (см. Марфана синдром). Лечение мэн-III начинают с удаления феохромоцитомы и затем пораженной щитовидной железы (тотальная тиреоэктомия и тщательное исследование лимфатических узлов, удаление регионарных метастазов).

Описаны также синдромы МЭН смешанного типа, при которых наблюдаются поражения, свойственные двум или трем множественным неопластическим синдромам.

В таблице 4 приведена характеристика трех главных синдромов МЭН по Бейлину (1978).

Концепция АПУД-системы является основой для дальнейшего изучения взаимоотношений между центрально или периферически действующими пептидами — передатчиками нервного возбуждения и эндокринными пептидами гастроэнтеропанкреатического комплекса, гипофиза и плаценты. Развитие учения об АПУД-системе объединенными усилиями эмбриологов, гистологов, нейрофизиологов, клиницистов и представителей других специальностей позволит, по-видимому, уточнить на основе мультидисциплинарных исследований патогенетические закономерности возникновения и развития многих заболеваний, их клиническую картину, улучшить их диагностику и разработать более рациональные и специфические методы лечения.

Таблицы

Таблица 1. АПУДОЦИТЫ И ПРОДУЦИРУЕМЫЕ ИМИ ВЕЩЕСТВА

Орган	Тип клеток	Продуцируемый продукт
Эпифиз	Пинеалоциты	Серотонин, мелатонин, катехоламины
Гипофиз	Кортикотропоциты (передней доли)	Адренокортикотропный гормон (АКТГ)
	Клетки средней доли	Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ)
Гипоталамус	Нейросекреторные клетки	Рилизинг-фактор и ингибирующие факторы (либе-рины и статины)
Головной мозг	Клетки различных отделов	Мелатонин, МСГ
Щитовидная железа	В-клетки	Серотонин
	С-клетки	Кальцитонин, возможно соматостатин
Околощитовидные железы	С-клетки	Кальцитонин
Органы дыхания	Онкоциты	Серотонин
	K-клетки, тип I	Серотонин, возможно мелатонин
	K-к летки, тип II	Катехоламины
	Р-клетки	Вазоактивный пептид
Пищевод	Онкоциты	Серотонин
Желудочно-кишечный тракт	Ес-клетки (клетки Кульчицкого )	Серотонин, мелатонин, мо-тилин, катехоламины, субстанция P
	EcL-клетки	Гистамин
	G-клетки	Гастрин
	S-клетки	Секретин
	Eg-клетки	Энтероглюкагон
	Di-к летки	Соматостатин
	К-клетки	Гастринингибирующий пептид (ГИП, GIP)
	J-клетки	Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП, YLP)
Желчный пузырь	Ес-клетки	Серотонин
Печень	М-клетки	Мелатонин, серотонин
Надпочечники	А-клетки	Адреналин
	НА-клетки	Норадреналин
	М-клетки	Мелатонин, серотонин
Поджелудочная железа	А-клетки	Глюкагон
	В-клетки	Инсулин
	D-клетки	Гастрин
	Di-клетки	ВИП
	Б2-клетки	Панкреатический полипептид (ПП, РР)
	М-клетки	Мелатонин, серотонин
Почки	Онкоциты	Серотонин
	М-клетки	Мелатонин, серотонин
Молочная железа	Онкоциты	Серотонин
Яичники, яички	Онкоциты	Серотонин
Мочевой пузырь	Онкоциты	Серотонин
Вилочковая железа	Онкоциты	Серотонин
Слюнные железы	Онкоциты	Серотонин
Параганглии	Хромаффиноциты, тип I	Катехоламины, допамин
Кожа, подкожная клетчатка	Меланоциты	Нигрин
	Клетки Меркеля	Продукт не идентифицирован
	Тучные клетки	Серотонин, гистамин
Сердце	Секреторные клетки	Катехоламины
Плацента	Эндокринные клетки	АКТГ, хорионический гонадотропин

Таблица 2. КЛЕТКИ АПУД-СИСТЕМЫ, ЛОКАЛИЗУЮЩИЕСЯ В ОРГАНАХ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Наименование органа						Продуцируемые гормоны
Поджелудочная железа	Желудок		Тонкая кишка		Толстая кишка
	область дна желудка	Пилорический отдел	верхний отдел	нижний отдел
/Р/	P	р	P			Бомбезин
(ЕС)	ЕС	ЕС	ЕС	ЕС	ЕС	Гидрокситриптамин (5НТ — субстанция Р, ЕСЬ мотилин, ЕС2, прочие ЕСП
Di	Di	Dx	Di	Di	Dt	Вазоактивный кишечный пептид (VIP)
РР	(РР)	(РР)	(РР)	(РР)	(РР)	Панкреатический полипептид
D	D	D	D			Соматостатин
В						Инсулин
А	/(А)/		Г			Глюкагон
	X	(X)				Неизвестны
	ECL					Неизвестны (гистамин или гидрокситриптамин)
/g/		e	g			Гастрин
			S	S		Секретин
			S	S		Холецистокинин
			к	К		Желудочный тормозной полипептид (GIP)
				N		Нейротензин
			L	L	L	Глюкагоноподобная иммунореактивность, энтероглюкагон (GLI)
Примечание: знаком / / обозначены клетки, имеющиеся в организме плода или новорожденного, в исключительных случаях — у взрослого; знаком ( ) — клетки, имеющиеся в организме животного, но у человека не обнаруженные.

Таблица 3. Гастроинтестинальные гормоны и “кандидаты в гормоны”

Таблица 4. ОСНОВНЫЕ СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ

Синдром	Характер и локализация поражения	Сопутствующие эндокринные синдромы
МЭН-I (синдром Вермера— Андердейла)	1. Паратиреоидная аденома и (или) гиперплазия	Гиперпаратиреоидизм
	2. Опухоли островков поджелудочной железы: (3-клетки (34% опухолей), не-|3-клетки(66% опухолей)	Синдромы инсуломы, Золлингера—Эллисона и (или) диарейные синдромы
	3. Опухоли гипофиза: хромофобная аденома (42% опухолей), нефункционирующая
	Эозинофильные опухоли (2 7% опухолей) Прочие (31% опухолей), нефункционирующие	Акромегалия
	4. Опухоли коры надпочечников, нефункционирующие
	5. Опухоли щитовидной железы, нефункционирующие
МЭН-II (синдром Сиппла)	1. Медуллярная карцинома щитовидной железы	В раннем периоде синдромов карциномы нет, в более позднем — диарея, синдром Кушинга
	2. Феохромоцитома	Симптоматические (25 — 5 0%)
	3. Опухоли и (или) гиперплазия паращитоввидных желез	Гиперпаратиреоидизм (25%)
МЭН-III (синдром Горлина)	1. Медуллярная карцинома щитовидной железы	В раннем периоде синдромов нет, в более позднем — диарея, синдром Кушинга
	2. Феохромоцитома	Симптоматические (5 О %)
	3. Опухоли и (или) гиперплазия паращитовидных желез	Гиперпаратиреоидизм отсутствует
	4. Нейромы слизистых оболочек (утолщенные губы, лицо)
	5. Кишечный нейроганглиоматоз	Мегаколон, запоры, поносы

Библиогр.: Кветной И. М. APUD-система (вопросы структурно-функциональной организации, гистогенеза, патологии), Арх. патол., т. 43, № 1, с. 81, 1981; Кветной И. М. и Райхлин H. Т. Клиническая патология APUD-системы (апудопатии), Клин, мед., т. 56, № 11, с. 15, 1978, библиогр.; Baylin S. В. The multiple endocrine neoplasia syndromes, implications for the study in inherited tumors, Semin. Oncol., v. 5, p. 35, 1978; Bloom S. R. Somatostatin and the gut, Gastroenterology, y. 75, p. 145, 1978; Bloom S. R. a. Polak J. M. Glucagonomas, VI pomas and somatostatinomas, Clinics Endocr. Metabol., v. 9, p. 285, 1980; Gastrointestinal hormones, ed. by G. B. Glass, N. Y., 1980; Larsson L. I. PP-producing and mixed endocrine pancreatic tumours, в кн.: Gut hormones, ed. by S. R. Bloom, p. 605, Edinburgh, 1977; Handbuch der allgemeinen Pathologie, hrsg. v. F. Buchner, Bd 3, T. 2, S. 344, B., 1966; Kimmel J. R., Pollock H. G. a. Hazeluood R. L. Isolation and characterization of chicken insulin, Endocrinology, v. 83, p. 1323, 1968; Lin Т. M. a. o. Bovine pancreatic peptide, action on gastric and pancreatic secretion in dogs, Amer. J. Physiol., v. 232, p. E311, 1977; Pearse A. G. The diffuse neuroendocrine system and the apud concept, Med. Biol., v. 55, p. 115, 1977, bibliogr.; Welbourn R. B. a. o. The APUD cells of the alimentary tract in health and disease, Med. Clin. N. Amer., v. 58, p. 1359, 1974, bibliogr.

О. С. Радбиль.