Новая генная терапия может остановить смертельные заболевания головного мозга

Исследователи разработали однодозовую генетическую терапию, которая может устранить блокировку белков, вызывающую заболевание двигательных нейронов, также называемое боковым амиотрофическим склерозом, и лобно-височную деменцию, два неизлечимых нейродегенеративных заболевания, которые в конечном итоге приводят к смерти.

В здоровых нейронах естественным образом вырабатывается ДНК-связывающий белок TAR 43 (TDP-43), который важен для их здорового функционирования. Однако TDP-43 может модифицироваться после синтеза, что приводит к его накоплению и агрегации не в той части клеток, что препятствует их правильной работе.

Эти накопления связаны с разрушительными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь двигательных нейронов (БДН), также известная как боковой амиотрофический склероз (БАС), и лобно-височная деменция (ЛВД).

БАС — это быстро прогрессирующее заболевание, которое влияет на способность головного и спинного мозга взаимодействовать с мышцами, вызывая слабость, которая со временем ухудшается. ЛВД — это группа расстройств, характеризующихся потерей нейронов в лобных и височных долях головного мозга, что вызывает трудности с произношением и/или пониманием речи, деградацию личности. Оба заболевания неизлечимы и в конечном итоге приводят к смерти.

Впервые раскрыв механизм накопления патологического TDP-43 при БАС и ЛВД, исследователи из Университета Маккуори в Сиднее создали генетическую терапию, позволяющую очистить блокировки и предотвратить их повторное формирование.

«Мы впервые обнаружили, что там, где есть патологический TDP-43, также наблюдается увеличение второго белка, 14-3-3», — сказал Ларс Иттнер, соавтор исследования. «Два белка взаимодействуют, что приводит к накоплению этих веществ в клетках. Благодаря этому нам удалось выделить короткий пептид, который контролирует это взаимодействие, и его мы использовали для создания CTx1000».

Исследователи обнаружили, что у мышей однократная доза CTx1000 воздействовала только на «плохой» TDP-43, оставляя здоровую его версию в покое. Это не только было безопасно, но и эффективно, даже если симптомы присутствовали во время лечения.

«Важно, что CTx1000 нацелен только на патологический TDP-43, позволяя производить здоровую версию белка и беспрепятственно выполнять свою работу», — сказал Ларс Иттнер. «Когда мы вводили его в лаборатории, он растворял накопления, помечая белки TDP-43 для переработки в организме и предотвращая образование новых».

Исследователям из Университета Маккуори потребовалось целых 15 лет, чтобы достичь этой точки. Теперь они хотят увидеть, будут ли полученные результаты применимы к людям.

«Мы очень надеемся, что когда терапия перейдет к испытаниям на людях, она не только предотвратит смерть людей как от БАС, так и от ЛВД, но даже позволит пациентам восстановить часть утраченных функций посредством реабилитации», — говорят ученые.

Поскольку исследователи изучили в лаборатории различные мутации в генах TDP, лечение может найти применение и за пределами этих двух состояний.

«Мы хотели вне всякого сомнения доказать, что это будет работать в различных ситуациях, и это привело к явному улучшению как симптомов, так и патологии мозга», — сказала Анника ван Хуммель, соавтор работы. «Хотя первоначально мы концентрируемся на БАС и ЛВД,… около 50 процентов случаев болезни Альцгеймера также демонстрируют патологию TDP, поэтому вполне возможно, что в будущем это лечение можно будет применить и к другим нейродегенеративным состояниям».

Исследование было опубликовано в журнале Neuron.