ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА

Индукторы интерферона (лат. inductor вводящий; интерферон; син. интерфероногены) — большая группа агентов различного происхождения, вызывающих образование интерферона в тканях и клетках, подвергнувшихся воздействию этих агентов. Первоначально Индукторами интерферона считались лишь вирусы и их нуклеиновые кислоты, т. к. именно в опытах с использованием вирусов был установлен факт образования интерферона (см.). Однако в дальнейшем было обнаружено, что Индукторы интерферона, кроме вирусов, могут быть многие бактерии и их эндотоксины, микоплазмы, риккетсии, а также различные хим. соединения; по активности они могут быть высокоэффективными или умеренными.
I. Высокоэффективные индукторы:
1. РНК-содержащие вирусы животных.
2. ДНК-содержащие вирусы животных.
3. Вирусы растений, бактерий, грибков.

4. Природные двунитчатые РНК. 5. Синтетические двунитчатые полирибонуклеотиды — поли(И)— поли(Ц) и др.
II. Умеренные индукторы:
1. Бактерии (Brucella, Salmonella, Serratia, Bordetella, Hemophilus, Francisella, Listeria).
2. Риккетсии.
3. Микоплазмы.
4. Токсоплазмы, плазмодии и другие простейшие.
5. Хламидии.
6. Аллогенные клетки.
7. Липополисахариды бактерий (эндотоксины, липид А).
8. Полисахариды грибков (маннан, галактозоманнан).
9. Высокомолекулярные полимеры: а) поликарбоксилаты (пирановые сополимеры, сополимеры на основе винилпирролидона, поликрилаты и полиметакрилаты), б) полисульфаты (поливинилсульфат), в) полифосфаты (фосфорилированные полисахариды, полинуклеотиды).
10. Низкомолекулярные соединения: а) антибиотики (циклогексимид, канамицин), б) тилорон, в) дибензилфуран, г) основные красители.
11. Митогенные агенты (фитогемагглютинин, конканавалин А и др.).
В определении природы Индукторов интерферона допускались ошибки. Так, статолон, считавшийся прежде полисахаридом с полианионной структурой — продуктом Penicillium stoloniferum, оказался двухтяжевой РНК вируса, репродуцирующегося в грибке, к-рая переходила при разрушении грибка в экстракты. Получены И. и., являющиеся искусственно синтезированными полианионными соединениями, напр. пиран, представляющий собой сополимер эфира яблочной к-ты и дивинилового спирта, двухтяжевые сополимеры гомополирибонуклеотидов, среди которых наибольшей активностью обладает сополимер полиинозиновой и полицитидиловой к-т — поли(И)—поли(Ц) И др.
Большое количество уже обнаруженных и вновь выявляемых И. и. с учетом их возможного использования в практике медицины позволило сформулировать требования, к-рым они должны отвечать: быть нетоксичными для реципиента, не обладать антигенными свойствами, удаляться без включения в геном клетки-продуцента интерферона, обладать значительной эффективностью как по напряженности, так и по продолжительности интерферониндуцирующего действия, допускать возможность введения их в организм наиболее простым путем, не обладать канцерогенными свойствами.

Механизм образования интерферона
Механизм образования интерферона является сложным процессом, и гипотезы, объясняющие этот механизм, достаточно условны. Все еще нераскрытым является начальный этап индукции. Существование большого количества различных по своей природе индукторов позволяет предполагать и различные варианты этого первого этапа. Так, в случае индукции синтеза интерферона вирусом последний проникает в клетку, депротеинизируется (хотя достоверно не установлена необходимость этой депротеинизации) и затем либо какой-то компонент вируса, либо продукт, образовавшийся в процессе вирусной репродукции (напр., репликативная форма вирусной РНК), обусловливают дерепрессию клеточного генома (его участка, ответственного за синтез интерферона) и образование информационной РНК для интерферона. В тех случаях, когда И. и. служили полианионы после их проникновения в клетку, предположительно происходила дерепрессия синтеза иРНК для интерферона вследствие конкуренции этих полианионов с интерфазной ДНК за связь с гистонами, обусловливающими репрессию матричной функции ДНК; в результате появлялась возможность для синтеза этой РНК. Следует подчеркнуть, что общим для любого механизма синтеза интерферона является обязательная дерепрессия того участка клеточной ДНК, в результате транскрипции (см.) к-рого происходит синтез иРНК для интерферона.

Схема предполагаемого образования интерферона. В результате воздействия индуктора интерферона на клетку происходит активация (+) интерферонного гена в клетке, что приводит к образованию иРНК, в результате трансляции к-рой синтезируется прединтерферон, превращающийся затем в интерферон. Образование и накопление интерферона стимулирует активность (+) контролирующего интерферонообразование гена, что приводит к образованию иРНК для регуляторного белка, который обусловливает прекращение (-) образования интерферона путем подавления синтеза иРНК для интерферона или путем подавления превращения прединтерферона в интерферон.
Дальнейший механизм образования интерферона также еще не ясен. Однако предполагают, что в результате трансляции образовавшейся иРНК (см. Трансляция) синтезируется предшественник интерферона — прединтерферон, который в процессе функционирования ряда ферментов превращается в интерферон (схема). При этом накопление интерферона в свою очередь индуцирует дерепрессию так наз. регуляторного гена, вследствие функционирования к-рого обеспечивается синтез «регуляторного» белка, чьей «обязанностью» является прекращение превращения прединтерферона в интерферон. Возможно, существует и иной механизм ингибирования синтеза интерферона. Так, образовавшийся ингибитор интерферонообразования нарушает в этом процессе этап трансляции, причем он либо действует как PHК-аза, либо как-то соединяется с иРНК для интерферона и в силу этого угнетает ее эффективность в процессе трансляции. Подавление синтеза «регуляторного» белка, напр., путем обработки клеток актиномицином D и циклогексимидом после уже начавшегося процесса синтеза интерферона приводит к увеличению продукции интерферона в 100 и даже 1000 раз (феномен супер-индукции в продукции интерферона).
Начавшийся синтез интерферона длится определенное время, а затем заканчивается, несмотря на то что в клетках продолжает оставаться его индуктор. Повторное воздействие в этот период И. и. не приводит к возобновлению синтеза интерферона. Этот феномен неспособности клеток и тканей как в организме, так и вне его отвечать выработкой интерферона на повторное воздействие И. и. получило название рефрактерности к индукции интерферона.
В основе механизма рефрактерности лежит резкое угнетение клеточного генома, дерепрессию к-рого используемый индуктор не в состоянии обеспечить.
Способность к продукции интерферона восстанавливается по прошествии определенного времени. Так, в организме животного индукция интерферона снова начинает приводить к его продукции спустя 72 часа, полная же утрата рефрактерности происходит лишь через 5—7 дней. В культуре клеток утрата рефрактерности присуща лишь растущим культурам, когда имеет место деление клеток. По-видимому, как сам феномен рефрактерности, так и его утрата связаны с соответствующей динамикой изменения количества регуляторного белка для продукции интерферона. Феномен рефрактерности по всей вероятности может оказаться достаточно серьезным препятствием на пути практического использования И. и. и в мед. практике.
Различные клетки обладают неодинаковой способностью отвечать на индукцию интерферона. Наиболее активными продуцентами интерферона по сравнению с другими типами клеток организма оказались лейкоциты. Это послужило основанием для использования лейкоцитов крови доноров при производстве интерферона (человеческого). В качестве И. и. в этом случае обычно берут инактивированные вирусы ньюкаслской болезни или Сендай. Следует заметить, что моно- и полинуклеары перитонеального экссудата служат более активными продуцентами интерферона, нежели лейкоциты, полученные непосредственно из крови.
Влияние на индукцию интерферона оказывают самые различные факторы. Достаточно хорошо известно об увеличении продукции интерферона, индуцированной вирусами, в условиях более высокой температуры, низкого уровня pH, наличия в среде культивирования сыворотки крови. Повышается эффективность индукции интерферона и после предварительной обработки клеток-продуцентов экзогенным интерфероном (“прайминг – эффект”). Продукция интерферона зависит от возраста человека и животных, эмбрионов кур, а также от длительности культивирования in vitro клеточных культур. Исследование, проведенное В. Д. Соловьевым и Т. А. Бектемировым, показало, что если среди взрослых людей не было обнаружено индивидуумов, неспособных к продукции интерферона (хотя величина этой продукции была подвержена значительным индивидуальным колебаниям), то большинство из обследованных детей в возрасте до 1 года оказалось слабыми продуцентами интерферона. Исключение составили новорожденные, продукция интерферона лейкоцитами которых выше, чем у детей более старшего возраста. С возрастом интерферонпродуцирующая способность повышалась, достигая максимума к 12—18 годам. По мнению авторов, именно незрелость или неполноценность такого защитного механизма, каким является интерферонообразование, и служит одним из факторов повышенной восприимчивости детского организма к вирусной инфекции и более тяжелого протекания респираторных вирусных инфекций у детей. У людей старше 60 лет интерферонообразование также резко снижено.
Большое количество различных по своей природе Индукторов интерферона, высокая эффективность обусловливаемой ими продукции интерферона в организме реципиента позволили поставить вопрос о возможности использования этих индукторов в клинике. Поскольку интерферон обладает выраженной видовой специфичностью защитного действия относительно хозяина (продуцента) и к тому же эффективность использования интерферона во многом зависит от его концентрации и сохранности в месте проявления его антивирусной активности, возник вопрос о замене экзогенного интерферона эндогенным, т. е. образующимся в том самом организме, в к-ром должна проявляться его антивирусная активность. Благодаря изучению большого числа различных И. и. было сделано заключение, что наиболее вероятным для использования в клинике препаратом может стать сополимер полиинозиновой и полицитидиловой к-т — поли(И)— поли(Ц). Это соединение оказалось высокоэффективным в опытах на грызунах при интраназальном, подкожном и внутрибрюшинном способах его введения.
Следует, однако, подчеркнуть, что интерферониндуцирующая способность не является абсолютной. Так, тилорон, индуцирующий синтез интерферона в организме грызунов, не обладал этой способностью при введении обезьянам и человеку. Поли (И) — поли(Ц) — один из наиболее эффективных И. и. в клеточных культурах (в том числе клеток человека) и у грызунов — оказался весьма слабым И. и. у человека и приматов. Например, в наблюдениях на добровольцах сравнительно невысокий защитный эффект поли(И) — поли(Ц) был выявлен при риновирусной инфекции и еще меньший при инфицировании вирусом гриппа А2 (Гонконг) 68; при этом интерферон удавалось обнаружить в сыворотке крови людей после глубокой ингаляции поли(И) — поли(Ц).
Высокоэффективными И. и. у приматов оказались комплексы поли (И) — поли(Ц) с поли-l-лизином, получившие название экранированных полинуклеотидов. Роль поли-l-лизина в этом комплексе сводилась к защите поли(И) — поли(Ц) от разрушающего действия гидролаз, содержащихся в сыворотке крови людей и приматов.
Следует отметить, что сополимеру поли(И) — поли(Ц) присуща определенная токсичность: в результате его введения собакам нарушалась коагуляция крови, отмечались кровоизлияния в печени и некроз печеночных клеток. Однако, по мнению исследователей, это обстоятельство не является препятствием для клин, испытаний синтетических полирибонуклеотидов в качестве И. и., поскольку разница между токсическими и эффективными (интерферониндуцирующими) дозами достаточно велика. Кроме того, перед тем как перейти к широкому клин, использованию этих соединений, необходимо осуществить тщательное изучение влияния синтетических полирибонуклеотидов (по сути дела синтетических нуклеиновых к-т, т. е. чужеродной генетической информации) на генетический аппарат клетки. Особенно возрастает эта потенциальная опасность при введении экранированных полирибонуклеотидов, которые, как отмечалось выше, устойчивы к действию гидролаз.
Использование синтетических Индукторов интерферона открывает новые направления в изучении интерферона и в развитии химиотерапии вирусных инфекций. Становится реальной возможность установления хим. структур, обусловливающих индукцию интерферона, возможность вскрытия молекулярных механизмов этой индукции. Для развития химиотерапии вирусных инфекций получение синтетических И. и. означает создание нового типа противовирусных химиотерапевтических препаратов, которые смогут обеспечить быстрое развитие высокоэффективной защиты практически против любых вирусов в силу чрезвычайно широкого спектра противовирусной активности образовавшегося интерферона. Индукторы интерферона оказывают также стимулирующее действие и на другие (помимо интерферонообразования) проявления иммунного ответа организма.
Библиография: Бектемиров Т. А. и Бектемирова М. С. Искусственные индукторы интерферона, Вопр. вирусол., № 2, с. 131, 1973, библиогр.; Косяков П. Н. и Ровнова 3. И. Противовирусный иммунитет, М., 1972; Образование и действие интерферона, под ред. М. К. Индулена и др., Рига, 1972; Соловьев В. Д. и Баландин И. Г. Клетка и вирус, М., 1973, библиогр.; Соловьев В. Д. и Бектемиров Т. А. Интерферон в теории и практике медицины, М., 1970, библиогр.; Но М. a. Armstrong J. A. Interferon, Ann. Rev. Microbiol., v. 29, p. 131, 1975.
И. Г. Баландин.