Генетическое исследование эпилепсии выявило возможные терапевтические цели
Самое крупное на сегодняшний день исследование генетических факторов эпилепсии выявило новые потенциальные цели для лечения, как общие, так и уникальные для разных подтипов эпилепсии. Результаты указывают на факторы, участвующие в том, как нейроны общаются и активируются, предлагая потенциальные цели для новых методов лечения. В будущем результаты также могут помочь врачам адаптировать методы лечения к геному пациента.
Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических расстройств. Ученые давно знают, что генетика играет важную роль в риске эпилепсии, но выявление всех конкретных генетических факторов было сложной задачей, и предыдущие исследования были сосредоточены только на одном или нескольких генах за раз. Эпилепсия также имеет несколько подтипов, и хотя одна группа, называемая энцефалопатиями развития, была связана с несколькими генами, другие формы заболевания изучены меньше.
Исследование, опубликованное в Nature Neuroscience, было проведено Epi25 Collaborative, группой из более чем 200 исследователей по всему миру, работающих над раскрытием генетической основы эпилепсии. Оно основано на предыдущей работе группы, использующей все большие когорты участников, теперь достигающие более 54 000 человек — почти вдвое больше, чем в предыдущих исследованиях.
Исследователи под руководством Бенджамина Нила, содиректора Центра психиатрических исследований Стэнли в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда и основного преподавателя отделения аналитической и трансляционной генетики Массачусетской больницы общего профиля, и Сэмюэля Берковича, профессора медицины в Мельбурнском университете, использовали подход, называемый секвенированием всего экзома, чтобы изучить каждый ген в области генома, кодирующей белок.
«Для такого сложного и гетерогенного расстройства, как эпилепсия, мы действительно хотели исследовать как можно более полную выборку с широким спектром генетических вариаций», — сказал первый автор Сивэй Чен, научный сотрудник лаборатории Бенджамина Нила.
Ультра-редкие варианты
С 2014 года группа Epi25 собирает информацию о пациентах с несколькими типами эпилепсии, включая тяжелую группу эпилепсий, известных как энцефалопатии развития и эпилептические энцефалопатии, а также более распространенные и легкие формы, называемые генетической генерализованной эпилепсией и неприобретенной фокальной эпилепсией (NAFE).
Чтобы найти гены, которые вносят значительный вклад в эти подтипы, авторы искали экзомы участников на предмет «ультраредких» вариантов, или URV — мутаций, обнаруженных реже одного раза на 10 000 участников. Если эти варианты встречаются чаще у людей с эпилепсией, чем у тех, у кого нет, или при одном типе эпилепсии, чем при другом, они, скорее всего, играют роль в заболевании.
Поскольку URV встречаются так редко, и поскольку ученые хотели понять множество различных типов эпилепсии, исследователи проанализировали ДНК людей по всему миру с различными генетическими предками, чтобы найти значимые сигналы. 54 000 участников исследования включали около 21 000 пациентов с эпилепсией и 33 000 контрольных лиц.
Экзомы выявили связи между риском заболевания и несколькими генами, участвующими в передаче сигналов через синапсы между нейронами. В частности, гены, кодирующие комплексы белков ионных каналов, такие как рецепторы нейротрансмиттера GABAA, играют важную роль в риске эпилепсии среди подтипов. Хотя эта тенденция присутствовала для всех подтипов, конкретные варианты, способствующие мутациям в белках ионных каналов, различались при индивидуальном рассмотрении каждого подтипа.
Чтобы улучшить свою способность фокусироваться на определенных клеточных путях, исследователи объединили данные из генов со схожими функциями или которые кодируют части одного и того же белкового комплекса.
Например, данные пациентов с NAFE показали сильный сигнал для гена DEPDC5, который кодирует часть белкового комплекса под названием GATOR1, который имеет решающее значение для функции клеток мозга. При объединении его в их анализе с двумя генами, которые кодируют остальную часть комплекса GATOR1, сигнал стал еще сильнее, указывая на то, что GATOR1 может быть активно вовлечен в механизм, который способствует NAFE.
В будущем результаты могут помочь врачам адаптировать стратегии лечения на основе генотипа пациента или стратифицировать пациентов на основе биологических эффектов конкретных вариантов. Исследователи говорят, что результаты могут также улучшить генетическое тестирование на эпилепсию и дать более четкое представление о том, как генетическая вариация приводит к заболеванию.
«Эти генетические открытия дают отправные точки для изучения биологии эпилепсии, — сказал Бенджамин Нил, — что, в свою очередь, должно способствовать дальнейшему развитию диагностики и лечения, учитывающему различные подтипы заболевания».
Сводные данные исследования доступны через браузер Epi25 WES — интерактивный браузер, размещенный в Институте Брода, который позволяет врачам легко находить варианты, наблюдаемые у их пациентов, и облегчает клинические и трансляционные усилия в последующих исследованиях.