Обнаружена мутация одного гена, которая может вызвать волчанку

Иногда одной мутации в нашей генетической структуре достаточно, чтобы вызвать заболевание. В двух отдельных исследованиях немецкие ученые выявили мутацию одного гена, которая может привести к неизлечимому аутоиммунному заболеванию – волчанке. Это открытие открывает двери для разработки новых терапевтических подходов и тестирования мутации, что обеспечит раннюю диагностику заболевания.

Волчанка заставляет иммунную систему атаковать ткани и органы организма, вызывая воспаление почек, головного мозга и центральной нервной системы, кровеносных сосудов, легких и сердца. Эффективное лечение зависит от распознания заболевания как можно раньше, чтобы можно было контролировать воспаление до того, как оно приведет к необратимому повреждению органов.

Волчанка является наследственной, и известно, что несколько генов способствуют развитию заболевания; женщины гораздо чаще страдают от этого заболевания, чем мужчины. Теперь исследователи из Института инфекционной биологии Макса Планка в Германии изучили генетику, лежащую в основе волчанки, и обнаружили механизм, который может вызвать заболевание.

Врожденная иммунная система очень быстро реагирует на вторжение патогенов, но эту быструю реакцию необходимо держать под контролем, чтобы она не повернулась против организма. Исследователи изучали эти механизмы контроля, сосредоточив внимание на рецепторе под названием Toll-подобный рецептор 7 (TLR7), который, как известно, в случае гиперактивности вызывает аутоиммунные заболевания у мышей.

TLR7 распознает генетический материал вирусов и бактерий и запускает иммунный ответ. Чтобы обеспечить быстрый ответ, определенное количество TLR7 должно присутствовать в иммунных клетках, которые поддерживают баланс, постоянно производя, а затем разрушая рецепторы.

«Мы хотели понять, что происходит, когда этот баланс нарушается», — сказала Оливия Майер, один из авторов исследования.

В своей работе над TLR7 исследователи показали, что белковый комплекс под названием BORC необходим для разрушения TLR7 в иммунных клетках. Кроме того, для правильного осуществления процесса деградации BORC требуется еще один белок, UNC93B1. Если в процессе произошла ошибка, TLR7 не разлагается и накапливается в клетках.

«Из более ранних экспериментов на мышах, проведенных несколько лет назад, мы уже знали, что слишком многие из этих рецепторов представляют собой проблему», — сказала Оливия Майер.

Слишком много рецепторов подталкивают иммунную систему к аутоиммунному ответу, такому, который наблюдается при волчанке. До настоящего исследования ни BORC, ни UNC93B1 не связывались с этим заболеванием.

Все сложилось, когда соавтор исследования Фабиан Хаук, специалист по врожденным иммунным нарушениям в университетской больнице Людвига-Максимилиана в Мюнхене, подтвердил существование мутации UNC93B1 у своего пациента с волчанкой, начавшейся в детстве. Обследовав пациента, ученые обнаружили, что мутация одного гена вызывает снижение взаимодействия BORC и накопление TLR7.

Наряду с исследованием ученых Макса Планка, опубликованным в журнале Science Immunology, было проведено отдельное исследование, проведенное учеными из Технического университета Дрездена (TU Dresden), в котором также изучались мутации гена UNC93B1 и его связь с волчанкой.

Исследователи изучили четырех пациентов из двух семей, у которых развились симптомы системной красной волчанки (СКВ), наиболее распространенного типа волчанки. Поскольку СКВ у очень маленьких детей встречается редко, они начали искать генетическую причину и обнаружили мутацию UNC93B1 у всех членов семьи.

Здесь исследователи обнаружили, что мутации UNC93B1 приводят к избирательной гиперактивации TLR7, что приводит к аутоиммунной атаке и последующему воспалению.

Кроме того, они поняли, что это стимулирует выживание аутореактивных В-клеток, которые производят аутоантитела, направленные против собственных клеток организма, и подпитывают аутоиммунную атаку. На основании этого они пришли к выводу, что UNC93B1 контролирует активность рецепторов, таких как TLR7, для предотвращения аутоиммунитета.

«Наше исследование демонстрирует прямую причинно-следственную связь между сверхактивной осью UNC93B1/TLR7 и патогенезом волчанки и указывает на то, что блокирование сверхактивного TLR7 может быть терапевтически эффективным», — говорят ученые. «Таким образом, ожидается, что наши результаты ускорят дальнейшую разработку ингибиторов TLR7 для пациентов с СКВ и связанными с ней аутоиммунными заболеваниями».

В совокупности оба исследования открывают двери для новых терапевтических подходов, которые потенциально могут предотвратить развитие разрушительного воспаления, которое характеризует заболевание. Кроме того, тестирование на мутации UNC93B1 может стать частью лечения волчанки, обеспечивая раннюю диагностику заболевания.

Оба исследования были опубликованы в журнале Science Immunology.