КОМПЛЕМЕНТ

КОМПЛЕМЕНТ (лат. complementum дополнение) — полимолекулярная система сывороточных белков, один из важнейших факторов естественного иммунитета. Функционирует в крови человека, холоднокровных и теплокровных животных. Содержится в лимфе и тканевых жидкостях. Включаясь в состав иммунных комплексов, Комплемент осуществляет лизис сенсибилизированных антителами клеточных антигенов, обусловливает реакцию иммунного прилипания (см.), участвует в опсонизации бактерий, вирусов и корпускулярных антигенов, ускоряя их фагоцитоз, участвует в развитии воспаления.

Комплемент был впервые описан под названием «алексин» в конце 19 в. как неспецифический термолабильный фактор, определяющий бактерицидные свойства свежей сыворотки крови (Г. Бухнер, 1889). Термин «комплемент» введен П. Эрлихом (1900), который считал, что бактерицидный фактор дополняет цитолитическое действие антител.

Известно не менее 18 белков, составляющих систему Комплемена. В их число входят 9 компонентов Комплемента, 8 из которых являются индивидуальными белками, а один представляет собой комплекс: 4 белка системы пропердина, 1 ингибитор фермента и 2 фермента инактиватора.

Согласно номенклатуре, принятой ВОЗ, система К. обозначена символом С, ее индивидуальные компоненты — цифрами (С1, С2…С9), фрагменты компонентов К.— строчными буквами (напр., СЗа). Наличие энзиматической активности во фрагменте отмечают чертой над его символом, а наличие центра связывания с мембраной клеток — звездочкой около его символа [Остин (К. F. Austen) с соавт., 1968].

Компоненты К. циркулируют в крови в виде предшественников, не соединяясь со свободными антителами или антигенами. Описаны два биол, механизма активации (связывания) системы К.— классический и так наз. альтернативный, или пропердиновый [Мюллер-Эберхард (H. J. Muller-Eberhard), 1975; Фогт (W. Vogt), 1974].

Классический механизм активации К. осуществляется с участием IgG-и IgM-антител, входящих в состав иммунных комплексов, или неспецифически агрегированных иммуноглобулинов этих классов. При соединении с антигенами или в результате неспецифической агрегации в молекулах указанных иммуноглобулинов формируются центры, связывающие С1 — первый компонент системы К. (А. Я. Кульберг, 1975). Фиксированный на иммуноглобулине С1 инициирует цепь реакций, в которые последовательно вступают остальные компоненты системы К.

С1 представляет собой комплекс трех субкомпонентов (C1q, C1rr и C1s), образующийся в присутствии ионов кальция; C1q — коллагеноподобный белок с мол. весом (массой) 400 000, состоящий из шести нековалентно связанных идентичных субъединиц. Каждая субъединица содержит распознающий центр для связывания с молекулой иммуноглобулина. Присоединение C1q к иммуноглобулину сопровождается внутримолекулярной перестройкой C1q и активацией связанного с ним профермента Clr, действующего на C1s-проэстеразу. Образующаяся C1s-эстераза (C1s) воздействует на находящиеся в жидкой фазе второй (С2) и четвертый (С4) компоненты К.

Молекула С4 (мол. вес 208 000) построена из трех пептидных цепей — альфа, бета и гамма, соединенных дисульфидными связями. C1s отщепляет от альфа-цепи пептид С4а, мол. вес к-рого 8000, а в оставшемся C4b-фрагменте молекулы возникает центр связывания с мембраной клетки, сенсибилизированной антителами. При воздействии C1s на С2, мол. вес к-рого 117 000, образуются два фрагмента — С2b (мол. вес 37 000) и С2а (мол. вес 80 000). В последнем формируется центр связывания с С4b. Образовавшийся на клеточной мембране комплекс С42 способен расщеплять СЗ; поэтому он назван СЗ-конвертазой.

Молекула СЗ (мол. вес 180 000) построена из двух пептидных цепей — альфа и бета. В результате отщепления C3-конвертазой от альфа-цепи пептида СЗа с мол. весом 9000 в СЗb-фрагменте молекулы образуется центр связывания с мембраной клетки и на мембране формируется С423-комплекс с пептидазной активностью в отношении С5 (С5-конвертаза).

После протеолитического расщепления С5 начинается сборка мембраноатакующей единицы из так наз. концевых компонентов системы К. Молекула С5 построена аналогично СЗ из двух пептидных цепей а и р, мол. вес которых соответственно 110 000 и 70 000. С5-конвертаза отщепляет от альфа-цепи пептид С5а с мол. весом 16 500. Образующийся С5b-фрагмент обладает способностью сорбировать последовательно по одной молекуле С6 и С7. Комплекс С567 сорбирует одну молекулу С8 и шесть молекул С9. В момент образования комплекс С5—9 атакует мембрану клетки, вызывая ее разрушение. Цитолитическая активность комплекса определяется С8 и значительно усиливается С9.

Наряду с цитолитическими компонентами при активации системы К. образуются физиологически активные пептиды СЗа и С5а, названные анафилатоксинами; они вызывают выделение гистамина тучными клетками. сокращение гладкой мускулатуры и повышают проницаемость сосудов, а также служат хемотаксическими факторами для полиморфонуклеарных клеток. Направленную миграцию полиморфонуклеарных клеток в месте активации К. вызывает также тримолекулярный комплекс С567 [Уорд (P. Ward), 1975]. Еще одним биологически активным пептидом, возникающим при активации системы К., является СЗb. При связывании с клеточной мембраной он приобретает второй стабильный связывающий центр в отношении рецепторов, расположенных на поверхности ряда клеток (макрофагов, тромбоцитов, эритроцитов). Этот процесс, названный иммунным прилипанием, усиливает фагоцитоз нагруженных К. клеток и корпускулярных частиц [Радди (S. Ruddy), 1974].

К. принимает участие также в механизме неспецифической устойчивости к инфекциям. В этом случае система К. активируется без участия антител полисахаридами или липополисахаридами, входящими в состав клеточных стенок бактерий, дрожжей, растений, или агрегированным IgA. Связывание К. происходит по альтернативному пути, начиная с CЗ, минуя стадии активации С1, C4 и C2. Показано, что в формировании CЗ- и C5-конвертаз альтернативного пути принимают участие белок сыворотки пропердин, CЗ-активатор конвертазы и ряд его предшественников. При активации К. по альтернативному пути, как и по классическому, образуется цитолитический комплекс C5—9, а также физиологически активные пептиды CЗа и С5а. Вероятно, этот механизм лежит в основе неспецифической элиминации из организма вирусов и измененных эритроцитов [Пиллемер (L. Pillemer), 1954, 1955].

Все указанные функции продуктов реакции компонентов К. направлены на разрушение и скорейшее удаление из организма инф. или чужеродных агентов. Они определяют значение системы К. как защитного фактора организма.

Помимо защитной функции, система К. может способствовать повреждению собственных тканей организма при ряде заболеваний с аутоиммунным компонентом (гломерулонефриты, системная красная волчанка, артериит, миокардит, эндокардит). В этом случае активация системы К. осуществляется как антителами, направленными против тканей, так и растворимыми или фиксированными в тканях иммунными комплексами. Образующиеся комплексы С423 и С5—9 компонентов К. фиксируются при этом как на сенсибилизированных, так и на не сенсибилизированных антителами клетках, вызывая разрушение их мембран. Важная роль в аутоиммунном процессе принадлежит также СЗа- и С5а-пептидам и С567-комплексу [Купер (N. R. Cooper), 1974; Ханзиккер (L. G. Hunsicker), 1974; Мак-Класки (R. Мс Cluskey), 1975].

О содержании К. судят наиболее часто по его гемолитической активности в отношении эритроцитов барана, сенсибилизированных кроличьим гемолизином. Титр К. выражают в 100 или 50% гемолитических единицах (СН100 или СН50), т. е. минимальным количеством К., к-рое при выбранных стандартных условиях опыта лизирует соответственно 100 или 50% оптимально сенсибилизированных эритроцитов. Содержание К. может быть оценено также по его цитолитическому действию в системе лимфоциты — антилимфоцитарная сыворотка [Терасаки (Р. I. Terasaki), 1964]. К., не обладающий литической активностью, напр. К. лошади, быка, мыши, может быть определен в реакции агглютинации нагруженных К. сенсибилизированных эритроцитов с белком бычьей сыворотки — конглютинином (см. Конглютинация).

Индивидуальные компоненты К. титруют в гемолитическом тесте, используя для этого специальные реагенты, которые представляют собой препараты свежей сыворотки морской свинки, лишенные только титруемого компонента, а остальные компоненты содержащие в избытке. В качестве субстратов для титрования могут быть использованы также соответствующие промежуточные продукты гемолиза. Широкое применение нашли иммунохим, методы титрования с использованием анти-сывороток к чистым компонентам К.

Содержание К. в сыворотках животных различных видов, по данным гемолитического титрования, сильно варьирует. Наиболее высокий его титр, достигающий 200 СН50 на 1 мл, определен у морских свинок. В1 мл сыворотки человека содержится в среднем 70, а кролика 20 СН50 [Одран (R. Audran), 1959, 1960]. Однако титры К. в гемолитическом тесте не всегда соответствуют его истинному содержанию. Так, К. некоторых видов не лизирует сенсибилизированные бараньи эритроциты, хотя связывается с ними. Гемолитическая активность К. разных видов неодинакова при испытании в различных гемолитических системах [Бойд (W. С. Boyd), 1969].

Биол, свойства К. различных видов в значительной степени определяются содержанием в них индивидуальных компонентов. Видовые различия особенно выражены по содержанию С2 и C4. Эти компоненты полностью отсутствуют или содержатся в очень низких титрах в сыворотках лошади, быка, мыши, К. которых не обладает литической активностью. Для сывороток всех видов характерно высокое содержание С1. Содержание компонентов К. в сыворотке человека определено в весовых единицах.

Индивидуальные колебания уровня и состава К. у здоровых людей в возрасте 8—35 лет незначительны и не зависят от группы крови и резус-фактора. Обычно у женщин содержится на 10% меньше К., чем у мужчин, а у новорожденных и беременных женщин его содержание снижено в среднем на 30% [Гюмбретье (J. Gumbreitier) с соавт., 1960, 1961]. Отмечена тенденция к повышению уровня К. в возрасте между 35 и 60 годами.

Содержание К. в сыворотках больных зависит от характера заболевания. При большинстве острых инфекций гнойной этиологии, а также при стафилококковой бактериемии в начальный период наблюдается повышение титров К. Предполагают, что оно связано с активацией клеток ретикулоэндотелиальной системы, в частности макрофагов, синтезирующих С2, С4, С5. В период элиминации антигенов с участием антител титры К. снижаются и достигают нормы при выздоровлении. При ряде заболеваний, поражающих клетки паренхимы печени, напр, циррозе, гепатите, хрон, холецистите, нарушается синтез СЗ-, С6-, С9- и C1-ингибитора, что приводит к снижению общего уровня К. Как правило, уровень К. снижается при аллергических состояниях, аутоиммунных заболеваниях и болезнях иммунных комплексов за счет связывания К. циркулирующими в крови и связанными в тканях иммунными комплексами. Описаны случаи дефицита по отдельным компонентам К., сопровождающегося различными патол, состояниями.

Система К. активна в организме и в свежевыделенных сыворотках. К. инактивируется в течение 2—4 дней при хранении сывороток в холодильнике (t° 5°), а в результате прогревания сывороток при t° 56° — в течение 20 мин. Описана инактивация К. под действием различных физ. факторов — солнечного света, ультрафиолетового излучения, встряхивания, при действии хим. агентов — слабых р-ров кислот, щелочей, органических растворителей, протеолитических ферментов (Л. С. Резникова, 1967). Активность К. длительное время сохраняется в лиофильно высушенных сыворотках, при добавлении к свежим сывороткам сернокислого натрия (5%) и борной к-ты (4%), в сыворотках, хранящихся при температуре —40° и ниже.

Способность К. включаться в состав иммунных комплексов используют для обнаружения антител и антигенов (см. Антиген — антитело реакция, Реакция связывания комплемента). Однако надо иметь в виду, что многие антисыворотки и некоторые антигены связывают К. неспецифически. Явление это, названное антикомплементарным действием, выражается в снижении гемолитической активности К. Оно может быть обусловлено примесью в титруемых препаратах агрегированных глобулинов, липополисахаридов или протеолитических ферментов, а также бактериальными загрязнениями препаратов (Бойд, 1969). Повышенная способность антител некоторых индивидуумов внутри одного вида к неспецифической фиксации К. называется девиабилитетом, а антитела, обладающие этим свойством,— девиабильными.

Исследование процесса активации К., выяснение биол, свойств продуктов активации компонентов К., уровня К. в норме и при различных заболеваниях позволяет понять его защитную функцию и его роль в повреждении тканей. Эти знания необходимы, в частности, для разработки научно обоснованных методов предупреждения и лечения болезней, обусловленных активацией системы К.

Определение титров К. при различных заболеваниях в динамике имеет практическое значение, т. к. является показателем иммунол, состояния организма, эффективности леч. мероприятий и имеет прогностическое значение.

См. также Иммунитет.

Библиография:

Бойд У. Основы иммунологии, пер. с англ., с. 346, М., 1969;

Воспаление, иммунитет и гиперчувствительность, под ред. Г. 3. Мовэта, пер. с англ., с. 422, М., 1975, библиогр.; Кульберг А. Я. Иммуноглобулины как биологические регуляторы, с. 106, М., 1975, библиогр.; Кэбот Е. и Мейер М, Экспериментальная иммунохимия, пер. с англ., с. 140, М., 1968, библиогр.; Резникова Л. С. Комплемент и его значение в иммунологических реакциях, М., 1967, библиогр.; Austen К. F. a. o. Nomenclature of complement, Bull. Wld Hlth Org., v. 39, p. 935, 1968; Col ten H. R. Biosynthesis of complement, Advanc. Immunol., v. 22, p. 67, 1976, bibliogr.; Comprehensive immunology, ed. by N. K. Day a. R. A. Good, v. 2, N. Y., 1977; Muller-Eberhard H. J. Complement, Ann Rev. Biochem., v. 44, p. 697, 1975, bibliogr.; Yogt W. Activation, activities and pharmacologically active products of complement, Pharmacol. Rev., v. 26, p. 125, 1974, bibliogr.

И. А. Тарханова.