КУРАРЕПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Курареподобные вещества (син. Миорелаксанты периферического действия) — лекарственные вещества, блокирующие нервно-мышечную передачу и вызывающие расслабление скелетной мускулатуры. Первоначально миопаралитические свойства были обнаружены у кураре (см.). Поэтому вещества, вызывающие аналогичный эффект, называют курареподобными веществами. По источникам получения различают: Курареподобные вещества растительного происхождения — тубокурарин (см.), мелликтин (см.), полусинтетические — диплацин (см.) и синтетические — анатруксоний (см.), диадоний (см.), диоксоний (см.), дитилин (см.), квалидил (см.), павулон, циклобутоний (см.) и др.

Курареподобные вещества угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, блокируя н-холинорецепторы концевых пластинок (см. Синапс). Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными Курареподобными веществами, может иметь неодинаковый генез. В связи с этим по механизму действия Курареподобные вещества делят на три группы: антидеполяризующие, или недеполяризующие, Курареподобные вещества (тубокурарин, анатруксоний, диплацин, мелликтин и др.); деполяризующие Курареподобные вещества (дитилин); Курареподобные вещества смешанного типа действия (диоксоний).

Антидеполяризующие К. в. блокируют н-холинорецепторы, не вызывая деполяризации субсинаптической мембраны, и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Исходя из принципов взаимодействия с ацетил холином, антидеполяризующие К. в. могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между К. в. (напр., тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы скелетных мышц. К. в., действующие по такому принципу, называют конкурентными. Имеются также неконкурентно действующие препараты (напр., престонал). В этом случае К. в. и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными рецепторными субстратами концевой пластинки.

Деполяризующие К. в., взаимодействуя с н-холинорецепторами скелетных мышц, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными фибрилляциями, нервно-мышечная передача кратковременно облегчается, и вслед за этим наступает миопаралитический эффект.

К. в. смешанного типа действия отличаются, как правило, сочетанием деполяризующих и антидеполяризующих свойств. Так, напр., диоксоний вызывает деполяризационно-неконкурентный блок нервно-мышечной передачи.

Курареподобные вещества расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство препаратов в первую очередь блокирует нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем — конечностей и туловища. Более устойчивы к действию К. в. дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является так наз. широта миопаралитического действия, т. е. диапазон между дозами, в которых К. в. парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания.

По продолжительности миопаралитического действия К. в. условно можно подразделить на три группы: короткого действия (5—10 мин.) — напр., дитилин, диадоний; средней продолжительности действия (от 20 до 60 мин.) — тубокурарин, диилацин, павулон; длительного действ и я (60 мин. и более) — анатруксоний, циклобутоний.

Активность и продолжительность действия антидеполяризующих К. в. могут изменяться под влиянием некоторых средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих веществ, а закись азота, циклопропан и препараты для нейролептаналгезии не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.

Выбор антагонистов К. в. основывается на механизме их действия. Для антидеполяризующих (особенно конкурентных) препаратов активными антагонистами являются антихолинэстеразные средства (см.), напр. прозерин, галантамин; блокируя ацетилхолинэстеразу, они значительно повышают концентрацию свободного ацетилхолина. Это приводит к «вытеснению» К. в. с н-холинорецепторов концевой пластинки и восстановлению нервно-мышечной передачи.

Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, т. к. они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих К. в., но обычно усиливают и пролонгируют его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено введением свежей цитратной крови, содержащей псевдохолинэстеразу, к-рая участвует в гидролизе дитилина.

Большинство Курареподобных веществ обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ, особенно тубокурарин, обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью, одним из проявлений к-рой является снижение АД, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечников. Анатруксоний, циклобутоний, диадоний и павулон оказывают атропиноподобное действие на сердце, что приводит к тахикардии.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут вызывать освобождение гистамина, сопровождающееся снижением АД, повышением тонуса мышц бронхов и т. п.

Деполяризующие К. в. оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы K+ выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и в плазме крови увеличивается. Это может быть причиной сердечных аритмий и мышечных болей.

Ганглиоблокирующим влиянием деполяризующие К. в. не обладают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая вследствие этого АД. Кроме того, деполяризующие К. в. стимулируют проприоцепторы (аннулоспиральные окончания) скелетных мышц, усиливая т. о. поступление афферентной импульсации в ц. н. с., что может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов спинного мозга.

По хим. строению К. в. делят на две группы — четвертичные аммониевые соединения (тубокурарин, анатруксоний, диадоний, диоксоний, диплацин, дитилин, квалидил, павулон, циклобутоний) и третичные амины (мелликтин).

У большинства четвертичных аммониевых соединений имеется по два катионных центра (положительно заряженных атома азота). Миопаралитическая активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между ними, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов скелетных мышц. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Для большинства К. в. оптимальным является расстояние между четвертичными атомами азота в 1,4—1,5 нм, что примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов. Вместе с тем имеются препараты и с иным расстоянием между катионными центрами.

Курареподобные вещества из группы четвертичных аммониевых соединений прямого влияния на ц. н. с. практически не оказывают, что связано с их плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер.

К. в. из группы четвертичных аммониевых соединений плохо всасываются из жел.-киш. тракта. Поэтому их вводят парентерально (обычно внутривенно). Третичные амины хорошо абсорбируются в кишечнике и в связи с этим эффективны при приеме внутрь.

Отдельные К. в. подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Так, напр., дитилин гидролизуется псевдохолинэстеразой, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются К. в. и их метаболиты гл. обр. почками.

К. в. широко применяют в анестезиологии при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полости, а также на верхних и нижних конечностях. К. в. применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, при вправлении вывихов, репозиции костных отломков и т. д. Кроме того, К. в. используют при лечении столбняка и при электросудорожной терапии.

В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства препараты целесообразно использовать с учетом продолжительности их действия.

При необходимости повторного введения антидеполяризующих К. в. их дозу следует уменьшать в 2—4 раза, т. к. в результате кумуляции блокирующий эффект и его продолжительность от последующих инъекций препаратов возрастают.

Третичные амины, эффективные при введении внутрь (напр., мелликтин), иногда назначают при заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся повышенным тонусом скелетных мышц.

Побочное действие у разных К. в. выражено неодинаково. Так, напр., тубокурарин вызывает гл. обр. снижение АД и в ряде случаев бронхоспазм, анатруксоний и циклобутоний вызывают гипотензию и тахикардию, квалидил — повышение слюноотделения, потливость и тахикардию. Дитилин может вызывать повышение артериального и внутриглазного давления, сердечные аритмии, мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью псевдохолинэстеразы дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6—8 час. и более вместо обычных 5—7 мин.).

Курареподобные вещества следует применять с осторожностью при заболеваниях печени и почек, а также в старческом возрасте.

Учитывая, что Курареподобные вещества угнетают или полностью выключают дыхание, они могут быть использованы в мед. практике только при наличии их антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственной вентиляции легких.

См. также Миорелаксанты.

Библиография: Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 276, М., 1977; Харкевич Д. А. Фармакология курареподобных средств, М., 1969, библиогр.; Neuromuscular blocking and stimulating agents, ed. by J. Ctieymol, v. 1—2, Oxford—N. Y., 1972; Neuromuscular junction, ed. by E. Zaimis, В. a. o., 1976; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, N. Y., 1975.

Д. А. Харкевич.