АНАФИЛАКСИЯ

АНАФИЛАКСИЯ (anaphylaxia; греческий ana- – вновь и aphylaxis — беззащитность) — вид аллергической реакции немедленного типа, возникающей при парентеральном введении аллергена.

Термин введен Портье и Рише (P. J. Portier, C. R. Richet, 1902), которые обнаружили, что повторное парентеральное введение собакам экстракта из щупалец актиний вызывает у них реакцию, сопровождающуюся падением кровяного давления, рвотой, мышечной слабостью, непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией и нередко заканчивающуюся смертью. В 1903 году Артюс (N. M. Arthus) получил подобную реакцию в виде резко выраженного воспаления с некрозом и геморрагиями у кроликов в ответ на повторные подкожные введения лошадиной сыворотки (см. Артюса феномен). В 1905 году Г. П. Сахаров наблюдал анафилаксию у морских свинок. В его опытах повторное введение лошадиной сыворотки внутрибрюшинно приводило через несколько минут животных к гибели.

Анафилаксия проявляется в виде общей или местной реакции. Наиболее выраженную общую реакцию называют анафилактическим шоком. Анафилаксия является феноменом, воспроизводимым не только в эксперименте. Различные проявления анафилаксии, в том числе анафилактический шок (см.), встречаются и у людей.

В зависимости от способа воспроизведения анафилаксия может быть активной и пассивной. В основе обоих видов анафилаксия лежит соединение аллергических антител (см.) с антигеном (иммунологическая фаза реакции), следствием чего является освобождение ряда биологически активных веществ (патохимическая фаза), которые вызывают повышение сосудистой проницаемости, нарушения микроциркуляции, спазм гладкой мускулатуры и целый ряд нарушений со стороны органов и систем организма (патофизиологическая фаза). Однако при активной анафилаксии образование антител происходит в самом организме, а при пассивной анафилаксии антитела вводят в организм извне.

Независимо от вида анафилаксии можно выделить два механизма в развитии иммунологической фазы реакции. Первый механизм заключается в том, что введенный антиген связывается с цитофильными (цитотропными) антителами, то есть с антителами, которые фиксируются на клетках тканей. При пассивной анафилаксии они могут быть гомоцитотропными (от того же вида животных) и гетероцитотропными (от животных другого вида). Второй механизм связан с участием циркулирующих антител: введенный антиген соединяется с антителами в крови. Оба механизма могут включаться одновременно при наличии в организме фиксированных и циркулирующих антител.

Особый механизм, отличный от описанных выше, участвует в развитии цитотоксической анафилаксии (см. ниже Анафилаксия пассивная). Этот вид анафилаксии вызывается введением антител, направленных против антигенов, имеющихся в клетках тканей.

Анафилаксия имеет много общего с другими реакциями немедленного типа, в том числе с атопией (см.), однако, по данным Бойда и Тафта (W. Boyd, 1969; L. Tuft, 1949), между ними наблюдаются некоторые различия (табл.).

Анафилаксия активная

Анафилаксию, возникающую при повторном парентеральном введении аллергена, называют активной.

В воспроизведении активной анафилаксии выделяют три этапа: 1) сенсибилизацию — первое парентеральное введение аллергена; 2) инкубационный период; 3) воспроизведение активной анафилаксии введением того же аллергена (разрешающая доза).

Активная анафилаксия может быть местной и общей в зависимости от места введения и величины разрешающей дозы аллергена. При внутрикожном введении разрешающей дозы развивается местная кожная анафилаксия (см.). Местную активную анафилаксию можно получить при введении разрешающей дозы в различные органы в процессе их перфузии in vitro или in situ. Общая активная анафилаксия наиболее ярко проявляется в виде анафилактического шока у морских свинок при внутривенном или внутрисердечном введении аллергена.

Сенсибилизация

Аллергены, способные сенсибилизировать организм и вызывать активную анафилаксию при повторном введении, называют иногда анафилактогенами. Наибольшей анафилактогенной активностью обладают белковые аллергены и среди них белки сыворотки крови. Многие микробы, экзотоксины и анатоксины, микробные антигены и вирусы также способны вызывать активную анафилаксию, однако их анафилактогенная активность низка. Простые химические вещества сенсибилизируют организм после образования комплекса с белками организма (см. Аллергия). Для сенсибилизации морских свинок достаточно ввести подкожно 0,01 мл лошадиной сыворотки, дозы в 0,00001—0,000001 мл также эффективны. После введения очень больших доз сыворотки (более 10 мл) у животных в течение нескольких недель не развивается шок на введение разрешающей дозы в связи с тем, что в крови у них еще циркулирует аллерген, который вызывает десенсибилизацию. Для сенсибилизации таких животных, как кролик, собака, кошка, лучше вводить аллерген несколько раз с интервалом в 1—2 дня и в более высоких дозах, чем для сенсибилизации морских свинок.

Инкубационный период обычно равен периоду, необходимому для образования антител и появления их в крови.

Воспроизведение активной анафилаксии введением разрешающей дозы того же аллергена (на примере воспроизведения анафилактического шока). Введение непосредственно в кровь разрешающей дозы того же аллергена на 2—3—4-й недели после введения сенсибилизирующей дозы приводит к развитию у морских свинок анафилактического шока, который обычно через 3—4 минуты заканчивается смертью. У животных, менее чувствительных к активной анафилаксии, например у кроликов и собак, только при таком введении можно получить выраженный анафилактический шок. Введение морским свинкам разрешающей дозы аллергена внутрибрюшинно или подкожно обычно типичного анафилактического шока не дает, и свинки погибают от затяжного (протрагированного) анафилактического шока. Эти пути введения требуют значительного увеличения разрешающей дозы аллергена. Величина ее зависит от степени сенсибилизации животного и отчасти определяется величиной сенсибилизирующей дозы и временем, прошедшим после ее введения. Чем меньше степень сенсибилизации, тем выше должна быть разрешающая доза, но во всех случаях она должна быть значительно больше сенсибилизирующей дозы аллергена.

Если после введения разрешающей дозы животное не погибает, то оно на некоторое время теряет чувствительность к данному аллергену, то есть становится десенсибилизированным. Состояние десенсибилизации, или антианафилаксии (точнее гипосенсибилизации), можно получить и в случае, если перед введением основной разрешающей дозы аллергена животному ввести минимальную дозу этого же аллергена, недостаточную для того, чтобы вызвать симптомы шока. Этот способ был описан А. М. Безредкой. В настоящее время все сыворотки людям вводят таким способом и называют его десенсибилизацией по Безредке (см. Безредки методы), так как анафилактический шок (см.) у человека может развиться после введения с лечебной и профилактической целью различных антитоксических сывороток или даже человеческого гаммаглобулина.

Состояние десенсибилизации обычно временно. У морских свинок оно длится около двух недель, у других животных (собака, кролик) меньше. Через некоторое время десенсибилизация вновь сменяется сенсибилизацией.

Анафилактический шок у человека и различных видов животных имеет некоторые общие проявления. К ним относятся: падение артериального давления, снижение температуры тела, повышение проницаемости капилляров, кровоизлияния, гиперемия, отек и уртикарная сыпь, уменьшение свертываемости крови, тромбоцитопения и лейкопения, спазм гладкой мускулатуры. Наряду с этим в некоторых органах выявляются наибольшие повреждения, которые в значительной степени определяют все последующие изменения в организме; такие органы называют шоковыми органами. У каждого вида животных есть определенный шоковый орган и поэтому имеются свои особенности развития анафилактического шока.

Так, например, у морской свинки шоковым органом являются легкие. В связи с сокращением гладких мышц происходит спазм бронхиол. Это ведет к затруднению выдоха. Альвеолы растягиваются, легкие вздуваются, то есть развивается острая эмфизема (цветные табл., рис. 1—6). Возникает асфиксия, и животное погибает. При микроскопическом исследовании легких видны растянутые альвеолы, спастически сокращенные бронхиолы с фестончатыми краями слизистой оболочки, почти закрывающей ее просвет. У собак развивается спазм печеночных вен, что ведет к застою крови в системе воротной вены. Анафилактический шок у птиц протекает с выраженным периодом возбуждения, однако редко заканчивается смертью. У рептилий и амфибий проявления анафилактического шока выражены слабо, а у рыб и беспозвоночных животных его не удается вызвать.

У человека наибольшие изменения выявляются в нервной и сосудистой системах.

Способность отвечать анафилактической реакцией появляется в филогенезе вместе со способностью вырабатывать антитела. Поэтому наиболее выраженная активная анафилаксия развивается только у теплокровных животных и особенно у человека (см. Аллергия).

Патогенез

А. Д. Адо в течении активной анафилаксии выделяет три фазы: 1) иммунологическую: 2) патохимическую; 3) патофизиологическую.

В иммунологической фазе происходит соединение аллергена с соответствующим аллергическим антителом, которое называют анафилактическим. Доказательством роли иммунологического механизма в развитии анафилаксии служит следующее: а) вызывают ее антигенные вещества или гаптены; б) отмечается наличие инкубационного периода, продолжительность которого равна периоду, необходимому для выработки антител; в) специфичность анафилактической реакции аналогична специфичности других серологических реакций; г) возможна специфическая десенсибилизация; д) возможна пассивная передача анафилаксии с помощью сыворотки; е) в сыворотке сенсибилизированных животных есть антитела к соответствующему аллергену; ж) между тяжестью анафилаксии и титром этих антител существует определенная зависимость.

У большинства видов животных (и, очевидно, у человека) находят два гомологичных по физико-химическим свойствам вида антител, способных принимать участие в анафилаксии. Один вид относится к классу иммуноглобулинов G — константа седиментации 7S, электрофоретически малоподвижный, термостабильный, устойчивый к меркаптоэтанолу; содержится в сыворотке в значительных количествах; после пассивного введения определяется в коже от нескольких часов до нескольких дней. Второй вид относится к классу иммуноглобулинов Е — константа седиментации около 8S, электрофоретически быстрый, термолабильный, чувствительный к меркаптоэтанолу; содержится в сыворотке в следовых количествах; после пассивного введения определяется в коже в течение 3—4 недель. Антитела второго вида у человека — реагины. Указанные два вида антител называют гомоцитотропными за их свойство связываться с клетками кожи и других тканей, а также за способность сенсибилизировать лаброциты (тучные клетки) и базофилоциты in vitro и вызывать нецитотокспческое освобождение гистамина и серотонина при добавлении антигена.

По поводу места соединения аллергена с соответствующим антителом существуют две теории.

Согласно клеточной теории это соединение происходит на поверхности клеток, на которых фиксированы антитела. Это подтверждают следующие факты: а) если у сенсибилизированной морской свинки удалить кровь и заменить ее кровью интактной морской свинки, а затем ввести разрешающую дозу аллергена, то разовьется анафилактический шок; б) если к рогу матки, взятому от сенсибилизированной свинки и помещенному в искусственный раствор, добавить аллерген, то разовьется контрактура рога (см. Шультца—Дейла реакция); в) если к изолированным лейкоцитам, тромбоцитам, базофилоцитам, лаброцитам, взятым от сенсибилизированных животных, добавить соответствующий аллерген, то можно наблюдать различные морфологические и функциональные изменения в виде распада клеток, исчезновения зернистости и другое.

Согласно гуморальной теории соединение аллергена с антителами происходит в крови. Считают, что правомерны обе теории, но основную роль играют антитела, фиксированные на клетках.

Патохимическая фаза

В результате образования комплекса аллерген—антитело меняются физико-химические условия. Происходит активация ряда внутриклеточных протеолитических ферментов, что приводит к выделению из клеток (главным образом лаброцитов) различных биологически активных веществ. К ним относятся: гпстамин, серотонин, ацетилхолин, брадикинин, медленно реагирующее вещество анафилаксии (SRS-A), кинины и ряд других веществ, полностью еще не идентифицированных. Эта фаза реакции неспецнфична, так как она является реакцией на образование комплекса аллерген—антитело. Можно сенсибилизировать животное несколькими аллергенами и на введение разрешающей дозы каждого из них получить освобождение биологически активных веществ (см. Медиаторы аллергических реакций). Комплекс аллерген—антитело можно получить в пробирке, затем ввести этот комплекс животному, что вызовет развитие реакции, типичной для активной анафилаксии.

Главным медиатором, образующимся при анафилактической альтерации тканей, является гистамин. Однако это бывает не во всех случаях. Характер образующихся веществ и их количество зависят во многом от вида животного и вида той ткани, где идет реакция аллерген—антитело, так как содержание этих веществ в разных тканях и у разных видов животных различно. Так, у морских свинок при анафилаксии освобождается много гистамина, и введение антигистаминных препаратов в значительной степени подавляет эту реакцию. На мышей же антигистаминные препараты не оказывают влияния, так как у них при анафилаксии освобождается преимущественно серотонин.

У человека антигистаминные препараты также помогают только в случаях аллергических реакций, где главным медиатором является гистамин.

При анафилаксии в крови образуется анафилатоксин. С его наличием связано токсическое действие сыворотки крови животных, перенесших анафилактический шок. Введение этой сыворотки интактным животным вызывало изменения, похожие на анафилактический шок. Установлено, что такие свойства сыворотка может приобрести и вне организма под влиянием обработки ее гомологичным иммунным преципитатом. Это дало основание предположить возможность участия комплемента в образовании анафилатоксина. В настоящее время установлен ряд веществ, обладающих этими свойствами. Например, такими свойствами обладают продукты расщепления третьего и пятого компонентов комплемента. Эти продукты вызывают сокращение гладкой мускулатуры, увеличение сосудистой проницаемости, дегрануляцию лаброцитов и освобождение гистамина.

Многие исследователи обнаруживают при анафилаксии усиление протеолитических свойств сыворотки крови, что является причиной образования из белков плазмы активных полипептидов, кининов, играющих определенную роль в развитии анафилаксии. Одновременно при анафилаксии нарушается активность ряда ферментов, в частности некоторых оксидоредуктаз.

Патофизиологическая фаза

Патофизиологическая фаза — результат действия на различные ткани и органы образовавшихся биологически активных веществ. Так, например, освобождающийся гистамин вызывает ряд эффектов в зависимости от типа клеток и тканей, на которые он действует. Отмечается нарушение тонуса сосудов в виде спазма с последующим расширением и повышением проницаемости сосудистой стенки. Это ведет к гиперемии, отеку тканей, кровоизлияниям. Волокна гладкомышечных клеток под влиянием гистамина сокращаются. Если этот процесс происходит в бронхиолах, то отмечается их спазм, как это бывает при приступе бронхиальной астмы; если в матке — то ее контрактура. Сам аллерген или его комплекс с антителом может оказывать возбуждающее и повреждающее действие на клетки и без участия биологически активных веществ.

Большую роль в формировании картины анафилаксии играет нарушение рефлекторных механизмов, регулирующих функции дыхания, сердечно-сосудистой и других систем. Это связано с тем, что как центральная, так и периферическая нервная система также являются объектом опосредованного и непосредственного действия аллергена. В процессе сенсибилизации меняется возбудимость центров вегетативного отдела нервной системы и интерорецепторов. Так, например, введение в изолированный в сосудистом отношении каротидный синус разрешающих доз аллергенов ведет к рефлекторным изменениям кровяного давления в виде гипер- и гипотензии. Иногда гипотензивный эффект оказывается резко выраженным. Это явление было установлено А. Д. Адо с сотрудниками в 1938 году и названо ими синус-шоком. О роли нервной системы в развитии анафилаксии говорят и опыты с применением наркоза. Так, введение разрешающей дозы аллергена морской свинке во время наркоза не вызывает развития анафилактического шока, и свинка оказывается десенсибилизированной. Однако такой яркий результат получается только у морских свинок. У других животных наркоз не предупреждает развития анафилаксии активной.

Анафилаксия пассивная

Анафилаксия, возникающая в организме или тканях реципиента вследствие соединения аллергена с аллергическими антителами, полученными от активно сенсибилизированного донора, называется пассивной. Явления пассивной анафилаксии впервые наблюдал Рише (Ch. R. Richet) в 1902 г. на собаках, в 1908 году Отто (R. Otto) — на морских свинках и в 1907 году Николль (М. Nicolle) — на кроликах.

Методом пассивной анафилаксии можно установить точное количество антигена и антител и их соотношения, нужные для воспроизведения анафилактических реакций; получить точную информацию о следствиях взаимодействия антиген — антитело в организме с нормальной реактивностью; установить фиксированные и свободно циркулирующие антитела; выявить некоторые аллергические заболевания или состояния.

В патогенезе пассивной анафилаксии можно выделить те же фазы, что и в патогенезе активной анафилаксии. Главным же отличием пассивной анафилаксии является то, что аллергические антитела вводят в организм или ткани реципиента уже в готовом виде от активно сенсибилизированного донора.

Клинические проявления пассивной анафилаксии зависят от того, в каких тканях происходят реакции антиген — антитело. При встрече антител с антигеном в крови развивается анафилактический шок, в коже — дерматит, в легких — бронхоспазм и тому подобное. Различают несколько видов пассивной анафилаксии.

Анафилаксия in vitro развивается при введении несенсибилизированному организму растворимого комплекса антиген — антитело или смеси иммунной и антигенной сывороток, полученной в пробирке. Анафилаксия in vitro дает возможность более детально изучить взаимодействие антигена с антителом, так как они смешиваются в пробирке еще до введения в организм. В организме мы имеем дело с последствием взаимодействия антиген—антитело, то есть с действием специфического комплекса. Реакция бывает более выраженной при введении комплекса с минимальным или средним избытком антигена. В настоящее время термин «анафилаксия in vitro» употребляют, имея в виду воспроизведение анафилаксии на изолированных органах или тканях.

При одновременном введении несенсибилизированному животному в один кровеносный сосуд антигена, а в другой — антител развивается анафилактическая реакция, которая названа анафилаксия in vasis sanguiferis, так как первый толчок для ее развития происходит в кровеносных сосудах вследствие встречи антигена со специфическим антителом. Это дает возможность изучения особенностей взаимодействия антигена с антителом в организме.

Если для воспроизведения пассивной анафилаксии на животных используют иммунную сыворотку от животных того же вида, то развивается гомологическая пассивная анафилаксия. Гомологическую пассивную анафилаксию удается вызвать как спустя короткий промежуток времени (6 минут) после введения антител, так и через 24 и даже 48 часов.

Если в несенсибилизированный организм сначала вводят антиген и спустя некоторое время специфические гомологические антитела, то развивается гомологическая пассивная обратная анафилаксия (например, кролику после введения нормальной лошадиной сыворотки вводят сыворотку кролика, сенсибилизированного той же нормальной лошадиной сывороткой). Гомологическая пассивная обратная анафилаксия дает возможность выявить пищевую, лекарственную аллергию и некоторые другие аллергические состояния. Она бывает выраженной как при очень коротком (40 секунд), так и при более продолжительном (24 часа) латентном периоде.

Гетерологическая пассивная анафилаксия развивается в случаях попадания в нормальный организм гетерологичной сыворотки и специфического к ней антигена. Введение иммунных сывороток не всегда вызывает сенсибилизацию, что объясняется неспособностью антител фиксироваться на некоторых гетерогенных тканях. При данном виде пассивной анафилаксии продолжительность латентного периода различна. Пассивная сенсибилизация в этом случае непродолжительна.

Гетерологическая пассивная обратная анафилаксия развивается вследствие введения в нормальный организм сначала антигена, а спустя некоторое время гетерологичных специфических антител. Оптимальная продолжительность латентного периода у кроликов составляет 8—12 часов, но анафилактическая реакция развивается как при более коротком, так и при более продолжительном латентном периоде. Однако такую реакцию можно вызвать не у всех животных. У людей этот вид пассивной анафилаксии может развиться при некоторых инфекционных заболеваниях в случаях лечения специфическими сыворотками, так как специфический антиген при этом у больных уже имеется.

Особым видом пассивной анафилаксии является так называемая цитотоксическая анафилаксия. Она вызывается введением антител, направленных против антигенов, присутствующих на клетках. Примером служит реакция на введение морской свинке кроличьей антисыворотки к антигену Форссмана. В присутствии комплемента развивается анафилаксия.

Библиография: Адо А. Д. Общая аллергология. М., 1970, библиогр.; Безредка А. М. Анафилаксия и антифилаксия, пер. с франц., М., 1928; Бойд У. Основы иммунологии, пер. с англ., М., 1969; Ишимова Л. М. Механизмы аллергических реакций, в кн.: Аллергические заболевания у детей, под ред. М. Я. Студени-кина и Т. С. Соколовой, с. 5, М., 1971; Кестюш Л. Экспериментальная анафилаксия, в кн.: Аллергия и аллергич. заболевания, под ред. Э. Райка, пер. свенгер., т. 1, с. 285, Будапешт, 1966, библиогр.; Allergie, hrsg. v. К. Hansen, Stuttgart, 1957; Кabat E. А. а. Мауer М. М. Experimental immunochemistry, Springfield, 1948; Kabat E. A., Coffin G. S. S. a. Smith D. J. Quantitative study of passive anaphylaxis in the guinea pig, J. Immunol., v. 56, p. 377, 1947; Lepow I. H., Da Silva W. D. a. Eisele J. W. Nature and biological properties of human anaphylatqxin, в кн.: Biochem. of acute allergic reactions, ed. by K. F. Austen a. E. L. Becker, p. 265, Oxford, 1968; Tuft L. Clinical allergy, Philadelphia, 1949; Weigle W. O., Сосhrane C. G. a. Dixоn P. J. Anaphylactogenic properties of soluble antigenantibody complexes in the guinea pig and rabbit, J. Immunol., v. 85, p. 469, 1960, bibliogr.

В. И. Пыцкий; Б. И. Падегимас (А. пассивная).