Препарат перепрограммирует иммунные клетки макрофагов, чтобы подавлять рост опухолей

Новая терапия, которая перепрограммирует иммунные клетки для повышения противоопухолевой активности, помогла уменьшить трудно поддающиеся лечению раковые заболевания простаты и мочевого пузыря у мышей, согласно исследованиям Онкологического центра Джонса Хопкинса.

Иммунотерапия, которая помогает иммунной системе распознавать опухоли и бороться с ними, произвела революцию в лечении многих видов рака. Однако эти методы лечения, которые увеличивают выработку и активацию иммунных клеток, убивающих опухолевые клетки, называемых Т-клетками, не эффективны при агрессивных формах рака простаты и мочевого пузыря.

В области онкологии ученые пытаются выяснить, почему это происходит и как улучшить эффективность иммунотерапии при этих видах рака, объясняет старший автор исследования Джелани Зариф. Он и его коллеги подозревали, что виноваты иммунные клетки, называемые макрофагами. При некоторых условиях макрофаги помогают опухолям расти и подавляют активность Т-клеток, препятствуя иммунному ответу на рак.

«Целью нашей работы является перепрограммирование иммуносупрессивных опухолеассоциированных макрофагов в противораковые иммунные клетки для усиления терапевтического ответа на иммунотерапию и другие стандартные методы лечения рака», — говорит Зариф.

Макрофаги, подавляющие иммунитет, полагаются на аминокислоту глутамин. Зариф и его коллеги ранее продемонстрировали, что клетки-предшественники макрофагов, называемые моноцитами, разовьются в иммуноактивирующие макрофаги, если их выращивать в лабораторных условиях без глютамина. Напротив, когда моноциты выращиваются с глютамином, они становятся иммуноподавляющими макрофагами.

Зариф и его команда предположили, что лекарства, блокирующие доступ иммунных клеток к глютамину, сместят баланс макрофагов в сторону иммуностимулирующего типа и помогут уменьшить опухоли. Исследования показали, что препарат под названием 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин (DON), который лишает опухоли глютамина, уменьшает опухоли, рост которых зависит от глютамина. Но разработка препарата для лечения рака была прекращена несколько десятилетий назад, поскольку он также был токсичен для желудочно-кишечной системы и вызывал вредные побочные эффекты.

Вместо этого Зариф применил экспериментальный препарат, блокирующий глютамин, разработанный соавторами исследования Барбарой Слашер, директором Johns Hopkins Drug Discovery, и Джонатаном Пауэллом, доктором медицинских наук, бывшим заместителем директора Bloomberg-Kimmel. Препарат JHU083 представляет собой тип молекулы, называемой пролекарством, которую клетки внутри организма превращают в активное лекарство.

В частности, JHU083 можно превратить в активную, блокирующую глютамин форму только внутри опухоли, предотвращая возникновение вредных побочных эффектов в других частях тела. Исследования показывают, что препарат уменьшает опухоли, уменьшает распространение рака и увеличивает выживаемость у животных с раком кожи, толстой кишки, крови и мозга, а также с некоторыми резистентными к лечению видами рака молочной железы.

Ученые показали, что JHU083 блокирует использование глютамина при опухолях простаты и мочевого пузыря у мышей, замедляя рост опухоли и вызывая гибель опухолевых клеток. Он также перепрограммировал макрофаги, подавляющие иммунитет, в макрофаги, повышающие иммунитет. Макрофаги сами начали уничтожать опухолевые клетки. Они также помогли привлечь в опухоли Т-клетки, убивающие опухоли, и естественные клетки-киллеры.

Добавление иммунотерапии, называемой ингибитором контрольной точки, которая усиливает активацию Т-клеток в опухолях, не увеличило эффекты JHU083. Зариф объяснил, что это, вероятно, связано с тем, что в опухолях, обработанных JHU083, уже наблюдалась большая противоопухолевая иммунная активность.

«JHU083 может стать многообещающей противораковой терапией для опухолей с иммуноподавляющими макрофагами и недостаточным количеством Т-клеток», — говорит он. «Это также может быть многообещающим средством для лечения опухолей, которые не реагируют на ингибиторы контрольных точек».

Зариф планирует сотрудничать с коллегами из Университета Джонса Хопкинса, чтобы начать клинические испытания JHU083 на пациентах с резистентным к лечению раком простаты или мочевого пузыря, чтобы выяснить, уменьшает ли он опухоли и предотвращает метастазирование. Они также хотят продолжить изучение того, повышает ли сочетание JHU083 с другими методами лечения его эффективность против опухолей.

Исследование было опубликовано в журнале Cancer Immunology Research.