Прорыв в создании многообещающего препарата для похудения, полученного на дрожжах

Вьющаяся лоза Триптеригиум вилфордии, известная как «Семь шагов смерти», содержит в своем токсичном ростке то, что ученые считают мощным соединением против ожирения — целастролом. Впервые это широко разрекламированное соединение было получено просто и безопасно с использованием обычных дрожжей в качестве идеального «суррогатного» хозяина.

Растение, более известное как лоза бога грома (Tripterygium wilfordii), растет преимущественно в Китае и уже давно используется в традиционной китайской медицине для лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, болезни Крона, волчанки, псориаза, лихорадки и многого другого. Но его токсичность для человека сделала извлечение полезных химических соединений трудоемким, рискованным и совершенно не подходящим для дальнейшего изучения и будущего коммерческого использования.

Теперь ученые Копенгагенского университета сделали процесс создания целастрола простым и устойчивым – огромный прорыв, необходимый для того, чтобы превратить это многообещающее соединение в жизнеспособное и легко производимое средство для лечения ожирения в будущем.

«По понятным причинам человек не может просто съесть растение и получить пользу от препарата», — сказал Сотириос Кампранис, профессор кафедры наук о растениях и окружающей среде. «Так что же нам делать? Проблема с извлечением целастрола из природного источника заключается в том, что его очень трудно отделить от других токсичных молекул, которыми наполнено растение. До сих пор не существует эффективного метода достижения этой цели».

Целастрол уже несколько лет привлекает внимание исследователей, изучавших его способность взаимодействовать с пептидным гормоном лептином. Лептин играет ключевую роль в регулировании поступления энергии (калорий), сигнализируя мозгу, когда требуется больше еды или когда организм удовлетворен. Однако при наборе веса развивается устойчивость к лептину, что приводит к сбою этих сигналов, нарушению регуляции голода и насыщения, что приводит к дальнейшему увеличению веса.

Тем не менее, целастрол показал большие перспективы в обращении вспять этого процесса, восстановлении чувствительности к лептину и восстановлении ограничивающих энергию сигналов, жизненно важных для долгосрочного поддержания веса. Успешный препарат, разработанный на основе целастрола, может, например, помочь людям в долгосрочной перспективе после того, как они первоначально похудели с помощью агонистов GLP-1 , поскольку этот класс лекарств еще не предотвращает увеличение веса после прекращения лечения.

В более ранних экспериментах мыши, получавшие диету с высоким содержанием жиров и получавшие целастрол, прибавляли в весе на 45% меньше, чем контрольная группа. Аналогичное воздействие наблюдалось и на клетках человека, хотя необходимы дополнительные исследования – и отчасти сложность здесь заключается в доступе к этому соединению.

Исследователи полагали, что ответ кроется в биотехнологии, позволяющей синтетически производить экстракт с использованием ключевых компонентов, взятых из оригинального «рецепта» в составе растения. Помня об этой цели, команда в конечном итоге стала первой, кто наметил путь, включающий 15 биохимических шагов, которые растение предпринимает для производства целастрола, – процесса, который устранил все препятствия, стоявшие на пути дальнейшей разработки этого соединения.

«Мы выяснили, как растение образует целастрол, изучив все этапы производственного процесса», — сказал ведущий исследователь Юн Чжао. «Это означает, что мы могли бы взять гены и ферменты, которые производят это вещество, и поместить их в другой организм, который будет производит это вещество, не производя токсичных веществ. Именно это мы и сделали с дрожжами».

В то время как современные фармацевтические препараты в основном производятся путем синтеза на основе нефтехимических продуктов на основе сырой нефти, дрожжи широко используются в биотехнологической промышленности. Они также намного лучше соответствует растительному составу.

«Поскольку молекула целастрола очень сложна, в настоящее время существуют только очень неэффективные методы химического синтеза, которые неприменимы для крупномасштабного производства», — сказал Юн Чжао. «Таким образом, наш метод — это не только зеленый метод, это также единственный существующий реальный метод».

Используя дрожжи в качестве организма-хозяина, исследователи смогли полностью изолировать и «вырастить» синтетический целастрол быстро и с устойчивой масштабируемостью.

Естественно, следующим шагом исследований будет изучение того, как синтезированный целастрол действует на людей. Ученые полагают, что его можно использовать независимо или в сочетании с другим терапевтическим средством для долгосрочного снижения и поддержания веса. (Кстати, исследование было поддержано фондом Novo Nordisk, в рядах которого есть Ozempic/Wegovy pharmaceutical bohemeth Novo Nordisk.)

«Можно представить себе лечение, при котором целастрол сочетается с другими препаратами против ожирения для достижения более сильного эффекта», — сказал Чжао. «Потому что чем больше целей в организме поражается, тем лучше. Действительно, часто наблюдается синергетический эффект, когда одновременно действуют несколько агентов. Но здесь, конечно, фармацевтическая промышленность должна взять верх».

Исследование было опубликовано в журнале Nature Chemistry.