СТРЕСС

Стресс (англ. stress). Под Стрессом понимают состояние, возникающее при действии чрезвычайных или патологических раздражителей и приводящее к напряжению неспецифических адаптационных механизмов организма. Термин «стресс» введен в медицинскую литературу в 1936 г. Г. Селье, к-рый определяет стресс как состояние организма, возникающее при предъявлении к нему любых требований.

Наблюдающийся при Стрессе клинический синдром — общий адаптационный синдром, (см.) может иметь три стадии развития: стадию тревоги, при к-рой происходит мобилизация исходных сил организма; стадию резистентности; стадию истощения, к-рая отмечается при воздействии интенсивного раздражителя или при длительном воздействии слабого раздражителя, а также при функциональной слабости адаптивных механизмов организма; при этом синдром приобретает патогенный характер. В связи с этим Г. Селье различал эустресс — синдром, способствующий сохранению здоровья, и дистресс — синдром, приобретающий роль патогенного фактора. Возникающие в последнем случае нарушения Г. Селье рассматривал как болезни адаптации. Развитие С. связано с механизмами гомеостаза (см.), к-рые обеспечивают относительное постоянство внутренней среды организма.

По Селье, к гормонам, принимающим наибольшее участие в реализации Стресса, относятся: кортиколиберин (см. Гипоталамические нейрогормоны) , АКТГ (см. Адренокортикотропный гормон), соматотропный гормон (см.), кортикостероиды (см.), адреналин (см.) и, возможно, тиреоидные гормоны (см. Щитовидная железа).

Стрессовая реакция может возникать под влиянием травмы, ожога, действия на организм различных патол. раздражителей, а также при эмоциональных воздействиях — эмоциональный стресс (см.). По данным Рааба (W. Raab, 1968), у крысят, длительное время содержащихся поодиночке, возникает стрессовая реакция, к-рая сопровождается изменением электролитного состава (уменьшение содержания в миокарде ионов калия и магния, увеличение количества ионов натрия) и резким повышением чувствительности животных к кардио-токсическому действию катехоламинов (см.). Эмоциональный С. у человека широко изучался шведскими исследователями, к-рые показали, что как избыток, так и полное выключение эмоциональных воздействий может привести к С.

Возникновение и характер С. определяются также реактивностью организма (см.), к-рая, в свою очередь, зависит от наследственных свойств организма, ранее перенесенных воздействий, от возраста и других факторов. Эти «обусловливающие факторы» (по Селье) объясняют, напр., почему один и тот же стрессор, или стресс-фактор (раздражитель, вызывающий С.) у разных лиц может вызывать различные проявления и последствия. Исходом стресс-реакции может быть возврат к первоначальному состоянию организма или возникновение болезни.

Механизм реализации стресс-реакций

Различные раздражители придают Стрессу свои особенности, обусловленные возникновением специфических реакций на качественно различные воздействия.

Начальный (афферентный) импульс, вызывающий Стресс, неизвестен. Его возникновение может обусловливаться эмоциональным возбуждением, нарушением гомеостаза, влиянием какого-либо метаболического фактора и др. Независимо от природы раздражителя и возникающего «первого медиатора» (по Селье) решающее значение в эффекторном осуществлении стресс-реакции имеет активация системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников и возбуждение симпатической нервной системы, в результате к-рого выделяются катехоламины. Секреция кортикостероидов отмечается не только при С. Так, АКТГ может вызывать выделение кортикостероидов без возникновения каких-либо признаков стресса. С другой стороны, отдельные проявления стресс-реакции могут наблюдаться и у адренал-эктомированных животных.

Возбуждение симпатической нервной системы (см. Вегетативная нервная система) и выделение катехоламинов, прежде всего адреналина. рассматривается в качестве одного из наиболее важных пусковых механизмов стресс-реакции. При эмоциональном воздействии повышение уровня катехоламинов в крови и моче является наиболее чувствительным тестом стресс-реакции. При этом включение системы гипофиз — кора надпочечников иногда может и не происходить. Значение симпатической нервной системы в адаптации организма, как это показали Л. А. Орбели, У. Кенион, и др., значительно шире и не ограничивается активацией механизмов стресс-реакции.

Работами Г. Селье (1979) и его последователей установлено, что механизм реализации стресс-реакций запускается в гипоталамусе (см.) под влиянием нервных импульсов, поступающих из коры головного мозга, ретикулярной формации, лимбической системы. Нейросекреторные клетки гипоталамуса воспринимают афферентные сигналы из других отделов нервной системы и выделяют в кровь нейрогормоны. Нейросекреторные клетки гипоталамуса вырабатывают не только либерины, но и статины, к-рые ингибируют гормонопоэтические функции гипофиза (см.).

Развитие общего адаптационного синдрома связано с изменениями организма, вызванными адаптивными гормонами. Типичным и наиболее выраженным проявлением стадии тревоги Г. Селье считал шок (см.), протекающий в две фазы — фазу шока и фазу противотока.

Наиболее выраженные начальные биохимические и структурные изменения, происходящие в корковом веществе надпочечников (см.), приводят к тому, что под влиянием эндогенного АКТГ уже через несколько минут повышается содержание кортикостероидов в крови. Одновременно в надпочечниках падает содержание аскорбиновой к-ты. Количество холестерина и его эфиров уменьшается через несколько часов после тяжелого и продолжительного С., клетки коркового вещества надпочечников подвергаются гиперплазии и гипертрофии, что свидетельствует о приобретении определенной степени резистентности организма (см.). Повышение резистентности к одному агенту обусловливает защиту организма от разных стрессоров (перекрестная резистентность). Однако может иметь место и повышение чувствительности к другим агентам (неспецифическая сенсибилизация).

Задолго до работ Г. Селье советский патофизиолог А. А. Богомолец (1905) впервые показал, что при напряженных условиях для организма (усиленная мышечная работа, беременность, интоксикация) происходит усиление функции коркового вещества надпочечников.

В клинических условиях и в эксперименте установлено, что недостаточность коркового вещества надпочечников резко понижает сопротивляемость организма. Так, Филкинс (J. P. Filkins, 1972) показал, что чувствительность крыс к эндотоксину Salmonella enteritidis после удаления обоих надпочечников увеличивается в несколько тысяч раз.

Повышение неспецифической сопротивляемости организма в стадии резистентности определяется увеличением секреции корковым веществом надпочечников глюкокортикоидных гормонов (см.), обладающих противовоспалительным действием.

Г. Селье различал синтоксическую и кататоксическую стресс-реакции. Синтоксическая реакция, обусловленная прежде всего глюкокортикоидами, создает состояние пассивной толерантности по отношению к повреждающему фактору. Кататоксическая реакция ускоряет метаболические разрушения патогенного фактора путем усиления образования микросомных ферментов гепатоцитов. В результате резистентность организма к определенному фактору увеличивается.

Наряду с общим адаптационным синдромом Г. Селье выделил также местный адаптационный синдром — локальную неспецифическую реакцию, при к-рой действие раздражителя ограничивается в основном пределами поврежденной ткани. В качестве типичного примера такой реакции он предложил экспериментальную модель острого воспаления в виде так наз. гранулемного кармана (абсцесса). Для этой цели под кожу спины крысы в рыхлую соединительную ткань шприцем вводят воздух одновременно с небольшим количеством какого-либо сильного раздражителя (кротоновое масло, формалин, горчичное масло и др.). В развитии местного адаптационного синдрома Г. Селье также установил три стадии: местную стадию тревоги, местную стадию резистентности и местную стадию истощения. Местная стадия тревоги развивается немедленно после введения раздражителя и заключается в том, что клетки и волокна соединительной ткани подвергаются дистрофическим изменениям, ведущим к развитию некроза. Этот процесс рассматривается как эквивалент фазы шока общего адаптационного синдрома. Далее наблюдается дедифференциация зрелых фибробластов в округлые клетки эмбрионального типа (полибласты), к-рые способны трансформироваться в нескольких направлениях. Этот процесс, по-видимому, является эквивалентом фазы противотока общего адаптационного синдрома.

Местная стадия резистентности проявляется дифференциацией клеток в фибробласты, лимфоидные клетки, макрофаги, гигантские клетки и другие в зависимости от специфических свойств раздражителя. Напр., мельчайшие частицы каолина стимулируют образование макрофагов, горчичного порошка — гигантских клеток, кротоновое масло — пролиферацию фибробластов и др. Функционально эта стадия характеризуется высокой местной сопротивляемостью к дальнейшему воздействию даже более высоких некротизирующих доз данного раздражителя (специфическая резистентность). В подобных экспериментах была показана возможность и перекрестной резистентности, т. е. повышение сопротивляемости к другим раздражителям.

Местная стадия истощения начинается рубцовым сокращением гранулемного кармана и заканчивается перфорацией кожи и выходом содержимого из абсцесса. Местный адаптационный синдром, так же как и общий адаптационный синдром, необычно чувствителен к адаптивным гормонам. При общем адаптационном синдроме системные воспалительные поражения (напр., узелковый периартериит, полиартрит) могут быть вызваны так наз. про-воспалительными гормонами (дезоксикортикостероном, дезоксикортизолом, соматотропным гормоном), в то время как противовоспалительные гормоны (АКТГ, кортизон, гидрокортизон) оказывают противоположное действие, уменьшая клин, проявления воспаления (см.). Противовоспалительные гормоны не обязательно угнетают воспаление в одинаковой степени во всех участках организма. Избирательность их действия может зависеть от кровоснабжения: там, где оно слабее, воспалительная реакция уменьшается, очаги некроза увеличиваются. При местном адаптационном синдроме соматотропный гормон обладает выраженным антинекротическим действием.

Общий и местный адаптационные синдромы взаимно влияют друг на друга. Любой местный процесс может быть причиной развития общего адаптационного синдрома.

Ведущая роль в регуляции интенсивности синтеза и распада ферментов, т. е. их активности, принадлежит гормонам. Это имеет важное значение при экстремальных состояниях, или в условиях Стресса, когда возникает необходимость в увеличении количества какого-либо фермента или в изменении его качества (адаптивном изменении обмена веществ). Установлено, что кортикостероиды могут влиять на все этапы синтеза и распада ферментов, обеспечивая тем самым соответствующую «настройку» обменных процессов организма.

При С. под влиянием катехоламинов быстро образуются легко доступные источники энергии. Катехоламины действуют через фосфорилазную систему печени, к-рая активирует гликогенолиз и выход глюкозы в кровь. Развитию гипергликемии (см.) способствует увеличение концентрации глюкокортикоидов, стимулирующих гликонеогенез, т. е. образование углеводов из неуглеводных источников (см. Углеводный обмен).

Глюкокортикоиды стимулируют мобилизацию и расщепление белков, образование углеводов из безазотистых продуктов дезаминированных аминокислот, что приводит к отрицательному азотистому балансу (см. Азотистый обмен). Источником энергии являются также свободные жирные к-ты, к-рые образуются из триглицеридов под влиянием глюкагона. Мобилизация энергетических ресурсов сопровождается их перераспределением (см. Жировой обмен).

Кортикостероиды влияют на обмен различных медиаторов (см.) и модуляторов синаптических передач, к числу к-рых относятся катехоламины, гамма-аминомасляная к-та, серотонин и др.

Потеря в весе (массе) тела обусловлена преобладанием катаболизма (диссимиляции), усиление к-рого обычно приписывается действию кортикостероидов. Однако влияние глюкокортикоидов не всегда однозначно. Они могут стимулировать синтетические процессы и действовать анаболически, напр. в печени, или при недостаточности функции надпочечников.

При С. происходит активация пе-рекисного окисления липидов и в связи с этим нарушение мембранных структур клеток. Липемия и продукты окисления липидов могут способствовать развитию атеросклероза (см.).

Роль кортикостероидов в поддержании тонуса сосудов и работы сердца давно отмечена в условиях клиники и эксперимента. Установлено, что глюкокортикоиды усиливают прессорные воздействия нервной системы на сосуды и увеличивают силу сердечных сокращений. Гипотензия наблюдается при аддисоновой болезни, а также в эксперименте после удаления надпочечников.

В работах Г. Селье показано, что влияние С. или введение стероидных препаратов в сочетании с действием различных электролитов может способствовать возникновению кардиопатии или предупреждать ее. Возникающая при этом патология сердца, по Селье, в основном имеет две формы. Одна из них обозначена им как электролитно-стероидная кардиопатия с гиалинозом, другая — как электролитно-стероидная кардиопатия с некрозом мышечной ткани сердца.

Как правило, избыток в диете натрия хлорида способствует тому, что эндогенные кортикостероиды могут оказывать патогенное влияние. При этом избыток натрия хлорида в сочетании с действием минералокортикоидов, напр, дезоксикортикостерона, ведет к развитию электролитностероидной кардиопатии с гиалинозом. Эта форма патологии наблюдается при миокардите, узелковом периартериите и сопровождается развитием нефросклероза и гипертензии. Электролитно-стероидная кардиопатия с некрозом легко воспроизводится у крыс путем инъекций активного синтетического кортикоида 2-а-метил-9-альфа-хлоркортизола и введения через рот Na2HPO4, Na2SO4 или NaC104. Однако перечисленные электролиты, так же как и другие воздействия на животных (холодные ванны, иммобилизация, перерезка спинного мозга, кровопускание, введение адреналина и др.) приводят к возникновению очагов некроза в миокарде, если эти воздействия осуществлены на фоне предварительного введения кортикостероидов. По Селье, некрозы миокарда — результат действия не какого-либо одного фактора, а следствие совместного влияния целого ряда факторов в виде «неспецифической гуморальной обусловленности». Эксперименты показали, что в подобных условиях одновременное введение MgCl2 или KCl защищает миокард от возникновения некрозов.

Т. о., одни факторы (кортикостероиды, соли натрия) сенсибилизируют организм, другие (соли магния, калия) — десенсибилизируют его. Стресс может выступать не только в качестве сенсибилизирующего, но и защитного фактора в развитии некротических изменений миокарда.

Ф. 3. Меерсон (1981) исследовал в эксперименте механизмы профилактики стрессовых повреждений сердца. В этих механизмах принимают участие медиаторы и модуляторы, к-рые ограничивают возбуждение адренергической и гипофизарно-адреналовой систем (гамма-аминомасляная к-та, гамма-оксимасляная к-та).

В частности, было выявлено, что у интактных животных гамма-оксимасляная к-та увеличивает скорость сокращения и расслабления сосочковых мышц сердца. При С. эти показатели снижаются на 30—50% и восстанавливаются после введения гамма-оксимасляной к-ты.

Помимо центральных механизмов, в самих клетках под влиянием катехоламинов возникают обменные сдвиги, играющие адаптивную роль и предупреждающие повреждения миокарда. К ним относятся усиление синтеза и высвобождение простагландинов группы Е (см. Простагландины). При С. защитную роль могут играть антиоксидантные вещества (альфа-токоферол и его синтетические аналоги), к-рые ослабляют процессы перекисного окисления липидов в организме.

Поражения слизистой оболочки жел.-киш. тракта сравнительно легко могут быть воспроизведены у экспериментальных животных (мышей, крыс, морских свинок и собак) такими стрессовыми воздействиями, как иммобилизация, холод (погружение в ванну при температуре 23°), перевязка пилоруса и др. Процесс развивается быстро, на слизистой оболочке образуются эрозии и язвы, к-рые могут проникать в мышечную оболочку и даже вызывать перфорацию стенки. Возникновение язв при С. у экспериментальных животных сопровождается повышением кислотности и переваривающей силы желудочного сока, уменьшением количества и изменением качества слизи, увеличением частоты и объема обратных затеканий сока двенадцатиперстной кишки, повышением концентрации в сыворотке и плазме крови гистамина, катехоламинов и глюкокортикоидов. Защитную роль играет усиление кровоснабжения тканей, клеточная регенерация и продукция слизи. Основное значение в поражении слизистой оболочки жел.-киш. тракта принадлежит повышению секреции соляной к-ты; количество возникающих язв прямо коррелирует со степенью кислотности желудочного сока. Увеличение секреции соляной к-ты слизистой оболочкой желудка происходит вследствие стимуляции передней и задней долей гипоталамуса и повышения тонуса блуждающего нерва (см.). Роль блуждающего нерва подтверждается тем, что прием атропина или ваготомия перед С. увеличивает кровоснабжение слизистой оболочки, и повреждения жел.-киш. тракта не возникают. Однако процесс образования язв более сложен. Он во многом зависит от биологически активных веществ (гистамина, серотонина, гепарина), выделяющихся при С. из гранул тучных клеток. Поэтому медикаментозная профилактика не ограничивается только приемом атропина; эксперименты показали эффективность при этом эскуламина, гепарина. В наст, время установлена роль нейропептидов в лечении экспериментальных язв двенадцатиперстной кишки, что позволяет предполагать существенную роль опиатных рецепторов в патогенезе язвенной болезни.

Независимо от работ Г. Селье, стандартную патологию, возникающую у собак после механического воздействия на вегетативные центры при помещении в области серого бугра стеклянного шарика, описал А. Д. Сперанский (1935). При этом у собак возникал ряд изменений в виде кровоточивости десен, кератита, кровоизлияний в легких и др. Наиболее постоянными были изменения жел.-киш. тракта, к-рые возникали через 5 —15 час. первоначально в виде кишечных кровотечений, а затем развивались эрозии и язвы. А. Д. Сперанский трактовал такую патологию как результат нарушения трофических влияний.

Стресс влияет на иммунную систему организма. По данным Ю. И. Зимина (1979), экспериментальные животные, подвергнутые различным стрессовым воздействиям, становятся более чувствительными к вирусам herpes simplex, полиомиелита, Коксаки В, полиомы, а также к возбудителям других инфекций. Реакции гиперчувствительности замедленного типа, оцениваемые in vitro и in vivo снижаются; уменьшается также резистентность к опухолевому росту. Продолжительность и степень иммунодепрессии (см. Иммунодепрессивные состояния) зависят от силы и длительности действия стрессора. В большинстве случаев иммунодепрессию при С. связывают с увеличением концентрации глюкокортикоидов в сыворотке крови, перераспределением лимфоцитов, разобщением клеток в иммунном ответе и активацией Т-лимфоцитов (супрессоров). Период подавления функции иммунной системы может сменяться периодом восстановления или даже повышения иммунологических показателей. Мобилизация лимфоцитов, взаимодействие их с гемотюэтическими стволовыми клетками костного мозга и последующая стимуляция иммунитета представляют собой приспособительную реакцию организма. При воздействии стрессора большой интенсивности период восстановления мало заметен или отсутствует.

В первых работах, посвященных С., были установлены изменения в крови (нейтрофилез, эозинопения и лимфопения) и в лимфоидных органах (уменьшение количества клеток, как тогда полагали, вследствие ли-зирующего действия кортикостероидов на лимфоциты). В дальнейшем было установлено, что гетерогенная популяция лимфоидных клеток реагирует не однозначно (существуют кортизончувствительные и кортизонрезистентные лимфоидные клетки). Детальное изучение одновременно всех отделов системы крови (кровь, костный мозг, вилочковая железа, селезенка) выявило ряд закономерностей реагирования различных клеточных популяций при С. Основной причиной уменьшения количества лимфоидных клеток в крови является их миграция.

В костном мозге через 3—6 час. после воздействия раздражителя число зрелых гранулоцитов уменьшается вследствие их выхода в кровь. Одновременно происходит кратковременное увеличение количества лимфоидных клеток, мигрирующих из крови в костный мозг, что, по-видимому, имеет существенное значение для активации кроветворения. Это было показано в опытах с пострадиационным восстановлением (см.) клеточного состава костного мозга и селезенки. Значение миграции стволовых клеток в пострадиационном восстановлении костного мозга доказано в эксперименте.

На адреналэктомированных и гипофизэктомированных животных было установлено, что нейтрофильный лейкоз, уменьшение числа зрелых гранулоцитов и увеличение лимфоидных клеток в костном мозге не зависят от гормонов передней доли гипофиза и коркового вещества надпочечников. К числу зависимых от стрессовых гормонов реакции системы крови в стадии мобилизации относятся: лимфопения и эозинопения в крови, увеличение числа стволовых гемоноэтических клеток и активация гранулоцитопоэза в костном мозге, уменьшение клеточного состава в вилочковой железе.

В стадии резистентности происходят восстановление лимфоидных органов (в вилочковой железе иногда частичное), преходящая гиперплазия костного мозга; в стадии истощения отмечается вторичная инволюция лимфоидных органов и гипоплазия костного мозга.

Уменьшение количества клеток в селезенке зависит от возбуждения а-адренергических рецепторов. Поступление в костный мозг Т- и В-лимфоцитов в первые часы после С. регулируется бета-адренорецепторами. В реакции системы крови при С. играют роль и другие механизмы.

Значение системы крови в специфической и неспецифической резистентности организма велико. В неспецифических адаптивных реакциях, кроме полинуклеарных клеток, существенную роль играют лимфоидные клетки и процессы клеточной кооперации. Лимфоидные клетки продуцируют гуморальные факторы — лимфокины (см. Медиаторы клеточного иммунитета), к-рые активируют клеточную пролиферацию, способствуют посттравматической клеточной регенерации в печени, почках и других органах. При разрушении лимфоцитов кортикостероиды способствуют синтезу белка и углеводов в печени и реутилизации метаболитов.

Реализация действия лимфоидных клеток при стресс-реакциях проходит при участии мононуклеарных моноцитов. От функции мононуклеарных моноцитов и нейтрофилов во многом зависит резистентность организма и адаптивная роль стресс-реакции .

Признавая большую роль Г. Селье в разработке проблемы С., следует отметить, что нек-рые положения его учения не находили положительной оценки за рубежом и в СССР. Прежде всего казалось непонятным, каким образом единая неспецифическая нейроэндокринная реакция оказывается защитной по отношению к факторам, требующим диаметрально противоположных процессов обмена, напр, при действии тепла и холода. Это послужило основным поводом к переоценке концепции неспецифичности. Так, Мейсон (J. W. Mason, 1971) на основании экспериментов пришел к выводу, что неспецифический ответ организма на воздействие раздражителя должен рассматриваться лишь как поведенческая реакция, качественные особенности к-рой зависят от эмоционального восприятия действия любого стрессора. Поэтому при дальнейшей разработке концепции Селье следует уделять больше внимания идентификации рецепторов и роли афферентных путей, к-рые ведут к изменению эндокринной активности.

Попытка Г. Селье перенести биол. закономерности реагирования организма на социальные взаимоотношения людей, его теологические подходы к явлениям С. и другие положения методологически ошибочны. Вряд ли можно признать удачным понятие «болезни адаптации». Недостаточно четко трактует Г. Селье сущность плюрикаузальности различных заболеваний.

Несмотря на нечеткость в терминологии и ошибочность нек-рых понятий, учение о С. сыграло большую роль в современной медицине и продолжает привлекать внимание клиницистов и экспериментаторов. Несомненной заслугой Г. Селье является выяснение адаптивной роли нейроэндокринной системы при С., вскрытие патогенеза нек-рых патол. процессов и возможных путей их профилактики и лечения. Особенность его патофизиол. исследований характеризуется изучением реакций целостного организма, что важно в наст, время, когда бурно развивается клеточная и молекулярная биология. Их объединение — одна из главных задач мед. науки.

Стресс при экстремальных состояниях

Если при действии на организм стрессоров умеренной силы и длительности нарушения гомеостаза исчезают по мере формирования адаптации, то при экстремальных воздействиях, когда процессы адаптации и компенсации оказываются недостаточно эффективными, сдвиги основных параметров гомеостаза длительно сохраняются и даже прогрессируют. Эти сдвиги, усиливая и пролонгируя эффект первичного воздействия, играют роль мощных стимулов С. и обусловливают его особенности при экстремальных состояниях (см.).

Общие закономерности развития С. при действии на организм экстремальных факторов связаны с особенностями реагирования в данных ситуациях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на различных уровнях. Под влиянием экстремальных воздействий прежде всего изменяется состояние структур ц. н. с., регулирующих адренокортикотропную функцию гипофиза. Установлено, что в экстремальных состояниях прежде всего и наиболее выраженно угнетается деятельность коры головного мозга (см.) и тех отделов лимбической системы (см.), к-рые в физиологических условиях оказывают преимущественно тормозные влияния на продукцию кортиколиберина. Результатом этого может быть стойкое возбуждение (растормаживание) структур гипоталамуса (см.), что является непосредственной причиной длительности С.

Важный механизм поддержания устойчиво высокой активности ги-поталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системы — накопление в крови и тканях, в т. ч. в структурах гипоталамуса, катехоламинов (см.), серотонина (см.), гистамина (см.), вазопрессина (см.), кининов (см.), простагландинов (см.) и других биологически активных веществ (см.), способных стимулировать деятельность центральных и периферических звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Эффект отрицательной обратной связи при этом оказывается недостаточно выраженным, что связано с понижением чувствительности реактивных зон гипоталамуса к тормозному действию кортикостероидов, а также, по-видимому, с переключением механизма обратной связи на недавно обнаруженный «задержанный» тип, к-рый проявляется только при высокой концентрации кортикостероидов и имеет продолжительный латентный период, в течение к-рого обратная связь в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе отсутствует. Более того, в указанных условиях могут формироваться положительные обратные связи, реализуемые через гиппокамп, а также через нек-рые предшественники биосинтеза и метаболиты кортикостероидов, накапливающиеся при С. и способные стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Т. о., интенсивность, длительность и тяжесть проявлений С. при экстремальных состояниях обусловлена преобладанием стимулирующих и потенцирующих влияний на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что приводит к ее гиперактивации. Явления гиперактивации выражаются в синхронном и крайне резком повышении уровня функционирования центрального, периферического, транспортно-резервного и эффекторного звеньев системы, одновременной активации процессов синтеза, секреции и метаболизма гормонов, усилении реактивности в отношении стимулирующих факторов при подавлении или даже выпадении чувствительности к ингибирующим влияниям. Такая перестройка функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при экстремальных воздействиях весьма опасна, т. к. резервные механизмы, а также ферментные системы синтеза и метаболизма ее гормонов могут достаточно быстро истощиться. В то же время при экстремальных состояниях не наблюдается столь четкой корреляции между процессами синтеза и инкреции кортиколиберина, АКТГ и кортикостероидов, как при других видах С. Активация коркового вещества надпочечников происходит в меньшей степени, чем увеличение уровня кортиколиберина и АКТГ. Это дает основание заключить, что центральные звенья гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы обладают более высокой лабильностью и реактивностью.

Одним из общих механизмов С. в экстремальных условиях является возрастание роли нарагипофизарного пути регуляции деятельности коры надпочечников, в основе к-рого, по-видимому, лежит усиление прямых нервно-проводниковых и гуморальных влияний вследствие накопления биологически активных веществ.

Синтез и секреция кортикостероидов при экстремальных состояниях изменяются не только количественно, но и качественно. Наиболее часто обнаруживается прогрессирующий вместе с тяжестью состояния сдвиг стероидогенеза в сторону стимуляции синтеза и секреции кортикостерона, сочетающийся с относительной или абсолютной гидрокорти-зоновой недостаточностью.

Изменения транспортно-резервного механизма заключаются в торможении процесса комплексирования кортикостероидов с кортикостероидсвязывающим глобулином. Это способствует быстрому накоплению в крови значительного количества свободных биологически активных форм гормонов и облегчает их поступление в клетку.

Типичной особенностью С. при экстремальных состояниях является формирование кортикостероидной недостаточности. По механизму развития она имеет несколько форм: надпочечниковая форма, связанная с нарушением синтеза и секреции гормонов корковым веществом надпочечников; вненадпочечниковая форма, наблюдающаяся при крайне тяжелых состояниях и обусловленная повышением связывания кортикостероидов с белками крови и эритроцитами либо понижением способности тканей к элиминации, и, по-видимому, утилизации кортикостероидов, что приводит к подавлению их эффектов; относительная форма, в основе к-рой лежит несоответствие между резко возросшими потребностями организма в кортикостероидах и способностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой системы удовлетворить эти потребности; комбинированная форма, к-рая при экстремальных состояниях встречается наиболее часто.

Стресс-реакция при экстремальных состояниях имеет нек-рые специфические особенности. Прежде всего это неодинаковая степень выраженности изменений функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при С.. вызванном различными факторами, и качественные различия в характере сдвигов на различных ее уровнях. Так, при травматическом и ожоговом шоке быстрее формируется и длительнее сохраняется высокая активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, чем при таких процессах, как гипо- и гипертермия, геморрагический и анафилактический шок. Четкие различия обнаруживаются в спектре секретируемых корковым веществом надпочечников гормонов. При травматическом шоке сдвиг стероидогенеза в сторону повышенной секреции кортикостерона рано выявляется и быстро прогрессирует, о чем свидетельствуют данные клиники и эксперимента. При ожоговом шоке такой сдвиг наблюдается лишь в терминальном периоде, а при геморрагическом шоке и иммобилизации — встречается очень редко. При различных видах С. у обезьян возникают не только неодинаково выраженные, но и противоположно направленные изменения синтеза и секреции гидрокортизона, альдостерона, прегненолона, прогестерона, 17-альфа-окси-прогестерона, 11-дезоксикортизона.

Определенные особенности обнаружены и в транспортно-резервном механизме. При шоковых состояниях (см. Шок), в частности, наблюдается значительное увеличение содержания кортикостероидов в эритроцитах; для глубокой гипотермии характерно резервирование гормонов за счет повышения комплексирования с кортикостероидсвязывающим глобулином. От вида экстремального воздействия зависит также интенсивность элиминации кортикостероидов тканями и процессов их метаболизма.

Роль стресс-реакции при действии экстремальных факторов в значительной мере определяется эффектами кортикостероидов и катехоламинов. Основное направление действия этих гормонов заключается в срочной мобилизации энергетических и функциональных резервов организма. В наст, время развиваются представления о том, что при С. наблюдается не только мобилизация энергетических и пластических ресурсов, но и их перераспределение в сторону преимущественного обеспечения систем, функционирующих с максимальной нагрузкой.

Т. о., можно считать твердо установленным, что стресс-реакция играет важнейшую роль в процессах адаптации и компенсации при экстремальных состояниях. Предварительное ослабление функций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы приводит к резкому утяжелению течения и исхода процесса, тогда как введение АКТГ или кортикостероидов дает положительный профилактический и терапевтический результат.

Однако чрезмерная интенсивность и длительность С. при экстремальных воздействиях приводит к проявлению биологически отрицательных сторон этой реакции. Избыточное количество катехоламинов может вызывать опасную для паренхиматозных органов централизацию кровообращения (см.), нарушения микроциркуляции (см.), гипоксию (см.), метаболический ацидоз (см.), активацию перекисного окисления липидов, повреждение клеточных мембран. Высокая концентрация глюкокортикоидов при тяжелых С. резко стимулирует катаболические процессы, особенно в белковом обмене, нарушает деятельность иммунной системы, вызывает распад и миграцию лимфоидных клеток. Т. о., явления гиперкомпенсации в развитии стресс-реакции при действии экстремальных факторов приводят к тому, что эта реакция может превратиться из звена адаптации в звено патогенеза, играющее важную роль в прогрессировании нарушений гомеостаза.

Стресс и психические болезни

Концепция С. нашла широкое отражение в психиатрии. Она привлекла к себе внимание психиатров прежде всего тем, что позволила понять многие проявления психозов, в первую очередь острых симптоматических, при к-рых значительное место занимают соматические проявления С. При симптоматических психозах (см.) и фебрильной шизофрении (см.) наблюдаются физиологические сдвиги, аналогичные фазам адаптационного синдрома (фазе шока и фазе противотока). В зависимости от стадии болезни могут отмечаться разнонаправленные изменения проницаемости сосудов (см. Проницаемость), гипохлоремия (см.) или гиперхлоремия (см.), лимфопения и эозинопения, снижение или повышение содержания кортикостероидов и других адаптивных гормонов в крови и моче и соответствующие изменения уровня их метаболитов.

При шизофрении были установлены особенности функции гипофизарно-надпочечниковой системы в зависимости от типа течения заболевания. При периодической шизофрении были отмечены выраженные колебания функции коркового вещества надпочечников и сопряженные с ними изменения деятельности других эндокринных желез, к-рые характеризуют развитие каждого приступа заболевания. Соответствующие гормональные и биохимические сдвиги особенно отчетливо выступают при периодической кататонии (см. Кататонический синдром). При непрерывно текущей шизофрении у большинства больных имеет место снижение адаптационной способности и явления дисфункции отдельных желез и эндокринной системы в целом. Дисфункция коркового вещества надпочечников проявляется недостаточным синтезом гормонов группы кортизона и преобладанием андрогенов, с к-рыми связывают встречающиеся у больных шизофренией женщин явления гирсутизма (см.). Установлена также способность сыворотки крови больных шизофренией влиять на состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у экспериментальных животных. Сыворотка крови больных периодической шизофренией активизирует гипофизарно-надпочечниковую систему, в то время как сыворотка крови больных наиболее злокачественным вариантом непрерывно текущей шизофрении способна вызывать блокаду стресс-реакций и оказывать повреждающее действие на ткани. При гистохим. оценке нейросекреции гипоталамуса в этих случаях было установлено торможение процесса нейросекреции.

Выраженные нарушения реактивности гипофизарно-надпочечниковой системы при шизофрении послужили основанием для отнесения этого заболевания к болезням адаптации. Отмечено повышение токсичности биол. жидкостей больных шизофренией при С.

Стрессовые воздействия при соответствующей предрасположенности способны спровоцировать возникновение или обострение психической болезни. Существует предположение, что ряд факторов (психогенные влияния, роды, соматические заболевания и др.) способен провоцировать проявления шизофрении, маниакально-депрессивного психоза, неврозов и других психических болезней. Со стрессовыми механизмами связывают также развитие целого ряда соматических заболеваний — гипертонической болезни (см.), язвенной болезни (см.), бронхиальной астмы (см.), к-рые в зарубежной литературе получили название психосоматических заболеваний. В наст, время установлено, что при С. (в т. ч. психическом) страдают нейротрансмиттерные и нейропептидные системы мозга. Это позволяет с новых позиций изучать физиол. основы взаимодействия внешних и внутренних (генетических) факторов при психозах, что дает возможность более точно определить роль С. в патогенезе отдельных заболеваний.

С позиций теории С. были сделаны попытки рассмотреть механизмы действия нек-рых терапевтических средств. Так, инсулинотерапия, электросудорожная терапия рассматривались как сильные стрессоры, приводящие к активизации защитных сил организма, а нейролептики, транквилизаторы — как антистрессовые средства.

В психиатрической литературе широко освещены проблемы острого С. и относительно мало особенности хрон. действия стрессовых факторов на человека — эндемический стресс. Под последним понимают состояния психического напряжения разной выраженности, вызываемые у современного человека комплексом повседневно действующих разнообразных отрицательных факторов (семейные и производственные конфликты, воздействие шума и вибрации, а также загрязнение окружающей среды, угроза безработицы в капиталистических странах, опасности ядерного вооружения, угроза войны и др.). Эндемический С. распространяется на большие группы людей, целые популяции. Последствия его в большинстве случаев длительное время остаются скрытыми (субклиническими). О них обычно судят ретроспективно после манифестации той или иной патологии (психической, психосоматической). Выявление такой патологии может быть спровоцировано острым С. При взаимодействии острого и хронического С. их проявления могут усугубляться.

В наст. время выделяют также катастрофальный стресс — состояние, обусловленное сверхсильными воздействиями (войны, катастрофы, стихийные бедствия и т. п.), охватывающими различные по численности группы людей.

С проблемой С. в современной психиатрии связана такая важная медико-социальная проблема, как возрастающее употребление антистрессовых средств, в частности препаратов бензодиазепинового ряда.

Стресс-протективное воздействие биологически активных и фармакологических веществ

Важным звеном стресс-реакции является активация симпатсадреналовой системы (см.) на всех уровнях, приводящая к изменению баланса медиаторов в ц. н. с. и включению в ней тормозных систем, реализующихся с участием гамма-аминомасляной к-ты (ГАМК). Существенную роль играет также медиаторная активация ядер гипоталамуса, приводящая к выделению проопиокортина с последующим образованием из него АКТГ, бета-липотропина и эндорфина.

Если стрессовое воздействие интенсивно и длительно или повторяется через интервалы времени, недостаточные для полной нормализации функциональных и метаболических нарушений, вызванных предшествующим воздействием, возникают нарушения, связанные с избытком катехоламинов, кортикостероидов и эндорфинов (см. Опиаты эндогенные), оказывающих центральное и периферическое токсическое действие и создающих основу для нарушений энергетического обмена и патологии мембран в различных органах, в частности в ц. н. с., для развития невротических состояний, язвенной и гипертонической болезни.

Для профилактики и терапии центральных и вегетативных нарушений при С. используют в основном три группы лекарственных средств: 1) препараты, влияющие на процессы трансформации афферентной импульсации и повышающие активность антиноцицептивных или тормозных медиаторных систем мозга; 2) средства, препятствующие реализации повышенной активности сим-патоадреналовой и пептидергической систем путем блокады специфических рецепторов, через к-рые опосредуется токсическое действие катехоламинов и эндорфинов; 3) средства, влияющие на нейрохимические процессы в ц. н. с. и периферических органах, предупреждая нарушения энергетического и химического гомеостаза.

К первой группе соединений относятся транквилизаторы и препараты гамма-аминомасляной к-ты. Из транквилизаторов (см.) наиболее эффективен диазепам, к-рый снимает эмоционально вызванную гиперактивность, подавляет аффективный компонент боли. Его применяют при психоневрологических расстройствах, возникающих в результате конфликтных ситуаций. В отличие от феназепама, к-рый обладает более выраженным транквилизирующим и меньшим седативным эффектом, диазепам не ослабляет внимания и оценки сигнальной значимости стимула и не изменяет качества выполнения задания. Указанные свойства диазепама позволяют использовать его для профилактики нарушений, связанных с эмоциональным напряжением и параллельным воздействием стрессовых факторов. Основой антистрессового эффекта диазепама является показанная в эксперименте способность его при профилактическом введении полностью предупреждать активацию мезокортикальных дофаминергических нейронов в вентральной части покрышки среднего мозга, что приводит к снижению содержания дофамина во фронтальной зоне коры. В эффекте диазепама большую роль играет его вмешательство в обмен ГАМК (основного тормозного медиатора в ц. н. с.), приводящее к увеличению ее концентрации в различных отделах мозга.

Антистрессорным эффектом обладают и нек-рые антидепрессанты (см.), напр. номифензин, способный ингибировать захват норадреналина синаптосомами гипоталамуса.

Увеличение содержания ГАМК в различных отделах мозга и активация тормозных ГАМК-ергических нейронов отмечена и при профилактическом введении оксибутирата натрия. Показана способность оксибутирата натрия предупреждать патол. сдвиги (изъязвления слизистой оболочки желудка, истощение фонда катехоламинов в большинстве органов, нейрохимические сдвиги в системе ГАМК периферических органов и ц. н. с.), характерные для эмоционально-болевого С. Из других производных ГАМК доказана эффективность фенибута, обладающего транквилизирующим эффектом и обнаружившего в эксперименте и клинике способность предупреждать ситуационные гипертензивные состояния.

Значительные дозы кортикостероидов при однократном введении за счет угнетения выделения проопиокортина также способны оказывать леч. эффект при выраженных степенях эмоционального или болевого С. Отмечен антистрессовый эффект пирроксана — центрального альфа-адреноблокатора, эффективного при лечении гипертензивных состояний, связанных с эмоциональным воздействием.

Из препаратов второй группы наиболее изучены в клин, условиях бета-блокаторы (пропранолол и др.), к-рые предупреждают нарушения ритма сердца, связанные с эмоциональными и болевыми стимулами, а также возникновение язвы желудка у животных в эксперименте.

Значительный интерес в наст, время вызывают данные о роли эндорфинов в патогенезе вегетативных нарушений при С. различной этиологии. Показан леч. эффект стереоизомера налоксона в малых дозах при различных видах С.; этот эффект не проявляется в эксперименте при удалении гипофиза. Установлено, что налоксон предупреждает кардио-депрессорное действие морфина, а стереоизомер налоксона подобным действием не обладает.

К третьей группе антистрессовых соединений можно отнести, в первую очередь, антиокислители (см.). Применение в эксперименте ионола позволило показать, что периферические нарушения в процессе развития С., и в частности процесс пероксидации липидов мембран клеток, являются обязательным звеном в патогенетической цепи стрессовых нарушений.

К этой группе соединений относится этимизол, к-рый нормализует нарушенный энергетический обмен в ц. н. с. и периферических органах при различных стрессовых воздействиях. В механизме его действия определенную роль играет влияние на обмен медиаторов, поскольку на фоне лечения этимизолом отмечено снижение содержания серотонина в гипоталамусе и сохранность катехоламинов в миокарде и слизистой оболочке желудка.

К веществам, оказывающим антистрессовое действие на уровне клеточного обмена, относится и обширная группа адаптогенов, представленная в основном растительными веществами (родиола, женьшень, левзея, элеутерококк и др.). Антистрессовый эффект в отношении различного рода воздействий, в т. ч. при астенической декомпенсации, развивающейся при напряженной умственной деятельности, отмечен при курсовом применении таких препаратов (наиболее подробно исследован экстракт родиолы).

В ряде работ экспериментального и клинического плана показано довольно длительное течение С. после прекращения стрессового воздействия. Это объясняется изменением гемодинамических показателей, отставанием восстановления фонда катехоламинов в органах, довольно длительной нормализацией уровня ферментов в крови и содержания продуктов окисления. Для ускорения этих процессов применяют различные фармакол. средства.

Обязательным требованием для всех средств, предлагаемых для профилактики Стресса, является возможность выполнения профессиональной деятельности на фоне их приема.

Библиография: Актуальные проблемы невропатологии и психиатрии, под ред. Н. К. Боголепова и И. Темкова, с. 212, М., 1974; Бабаева А. Г. Иммунологические механизмы регуляции восстановительных процессов, М., 1972; Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдаева, М., 1976; Богомолец А. А. Избранные труды, т. 1, с. 61, Киев, 1956; Вальдман А. В. Нейрофармакология центральной регуляции сосудистого тонуса, Л., 1976; Вальдман А. В., Звартау Э. Э. и Козловская М. М. Психофармакология эмоций, М., 1976; Вальдман А. А., Козловская М. М. и Медведев О. С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса, М., 1975, библиогр.; Василенко В. X. Проблемы ишемической болезни сердца и нервизм, Клин, мед., т. 57, № 5, с. 8, 1979; Виноградов В. А, и Полонский В. М. Влияние нейропептидов на экспериментальную дуоденальную язву у крыс, Пат. физиол. и эксперим. тер., N° 1, с. 3, 1983; Гомеостаз, под ред. П. Д. Горизон-това, М., 1981; Горизонтов П. Д. Закономерности неспецифической реакции кроветворных органов на действие чрезвычайных раздражителей (стрессоров), Арх. патол., т. 35, в. 8, с. 3, 1973, библиогр.; он же, Спорные вопросы болезней, адаптации и проблемы стресса, Клин, мед., т. 55, № 3, с. 3, 1977, библиогр.; Горизонтов П. Д. и Протасова Т. Н. Роль АКТГ и кортикостероидов в патологии, М., 1968; Горизонтов П. Д., Белоусова О. И. и Федотова М. И. Стресс и система крови, М., 1983; Горизонтова М. П. и Чернух А. М. Изменения тучных клеток и проницаемости под влиянием иммобилизации и электрораздражения, Пат. физиол. и экеперим. тер., № 2, с. 73, 1974; Заводская И. С. и Морена Е. В. Фармакологический анализ механизма стресса и его последствий, Л., 1981, библиогр.; Зимин Ю. И. Иммунитет и стресс, в кн.: Иммунология, под ред. Р. В. Петрова, с. 173, библиогр., М., 1979; Кендыш И. Н. и Мороз Б. Б. О пластической роли лимфоидной ткани в механизме индукции гидрокортизоном синтеза гликогена и белка в печени крыс, Докл. АН СССР, т. 190, № 5, с. 1254, 1970; Кулагин В. К. Патологическая физиология травмы и шока, Л., 1978; Лем у с В. Б. и Давыдов В. В. Нервные механизмы и кортикостероиды при ожогах, Л., 1974; Меерсон Ф. 3. Адаптация, стресс и профилактика, М., 1981, библиогр.; Морозов В. М. Учение о стрэссе и психиатрия, Шурн. невропат. и психиат., т. 57, № 5, с. 657, 1957; он же, Ганс Селье, История синдрома адаптации, там же, т. 55, № 3, с. 223, 1955; Нейрофармакологические аспекты эмоционального стресса и лекарственной зависимости, под ред. А. В. Вальдмана, Л., 1978, библиогр.; Нервные и эндокринные механизмы стресса, под ред. О. Г. Газенко и др., Кишинев, 1980; Патологическая физиология экстремальных состояний, под ред. П. Д. Горизонтова и H. Н. Сиротинина, с. 237, М., 1973; Петленко В. И., Струков А. И. и Хмельницкий О. К. Детерминизм и теория причинности в патологии, М., 1978; Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме, пер. с англ., М., 1960, библиогр.; он же, Профилактика неврозов сердца химическими средствами, пер. с англ., М., 1961; он же, На уровне целого организма, пер. с англ., М., 1972; он же, Стресс без дистресса, пер. с англ., М., 1974; он ж е, Концепция стресса как мы ее представляем в 1976 году, в кн.: Новое о гормонах п механизме pix действия, под ред. Р. Е. Кавецкого и др., с. 27, Киев, 1977; Сперанский А. Д. Элементы построения теории медицины, М.— Л., 1935; Струков А. И., Петленко В. П. и Хмельницкий О. К. Морфологический детерминизм, Арх. патол., т. 43, № 4, с. 3, 1981; Тиганов А. С. Фебрильная шизофрения, М., 1982; Amаr А. a. Sanyal А. К. Immobilization stress in rats, Psychopharmacology, v. 73, p. 157, 1981; Annual report on stress, ed. by H. Se-ye, v. 5, N. Y., 1956; Blanc G. a. o. Response to stress of mesocortico-frontal dopaminergic neurones in rats after longterm isolation, Nature (Lond.), v. 284, p. 265,1980; Сohen J. J. Thymus-derived lymphocytes sequestered in the bone marrow of hydrocortisone treated mice, J. Immunol., v. 108, p. 841, 1972; Ernstrom U. a. Larsson B. Export and import of lymphocytes in the thymus during steroid-induced involution and regeneration, Acta path, microbiol. scand., v. 70, p. 371, 1967; Fischer R. Stress and the toxicity of schizophrenic serum, Science, v. 118, p. 409, 1953; Fried M. Endemic stress, the psychology of resignation and the politics of scarcity, Amer. J. Orthopsychiat., v. 52, p. 4, 1982; Frohman С. E. a. o. Motor activity in schizophrenia, Arch. gen. Psychiat., v. 9, p. 83, 1963; Keirn K. L. a. Sigg E. B. Physiological and biochemical concomitants of restraint stress in rats, Pharmacol, biochem. behavior, v. 4, p. 289, 1976; Levi L. Stress and distress in response to psychosocial stimuli, Stockholm, 1972; Lord В. I. a. Schofield R. The influence of thymus cell in the hemo-poesis, Blood, v. 42, p. 395, 1973; Mоnnet F. a. Lichtensteiger W. Endogenous-melanotropin and central dopamine systems in physical and psychological stress, Exp. Res., v. 42, p. 203, 1981; Ornish D. Stress, diet and your heart, N. Y., 1981; Plichet A. Le stress et la toxicite du serum des schizophreniques, Presse med., t. 62, p. 201, 1954; Selуe H. Stress and psychiatry, Amer. J. Psychiat., v. 113, p. 423, 1956; он же, The stress of life, N. Y. a. o,, 1976; Skelton F. R. Response of the adrenal cortex in disease, в кн.: The adrenal cortex, ed. by H. D. Moon, p. 176, N. Y., 1961: Society, stress and disease, ed. by L. Levi, v. 1, p. 247, 254, L., 1971; Stresslasionen in Ma-gen-Dann-Trakt, hrsg. v. E. Got/., S. 64, Stuttgart — N. Y., 1981.

П. Д. Горизонтов; Ю. Г. Бобков (стресс-протективное воздействие биологически активных и фармакологических веществ), М. Е. Вартанян (стресс и психические болезни ), Б. А. Сааков, С. А. Еремина (стресс при экстремальных состояниях).