СЫВОРОТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ

СЫВОРОТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ — аллергическое заболевание, вызываемое введением гетерологичных или гомологичных сывороток или сывороточных препаратов и характеризующееся преимущественным воспалительным повреждением сосудов и соединительной ткани.

Термин «сывороточная болезнь» был предложен в 1905 г. К. Пирке и Б. Шиком при описании лечения скарлатины и дифтерии иммунными сыворотками. Отечественными педиатрами Н. Ф. Филатовым, Г. Н. Сперанским, А. А. Колтыпиным и др. была подробно описана клин, картина С. б. Ее патогенез в эксперименте был изучен Джонсом (L. Johnes) и Флейшером (М. S. Fleisher, 1934), а в клинике — E. Н. Короваевым (1949). Интерес к С. б., к-рая может служить моделью целого ряда заболеваний, вызываемых иммунными комплексами (см. Аллергические болезни, Аутоаллергия), все возрастает.

Возникновение С. б. зависит от вида и дозы применяемого белкового препарата, а также от степени его очистки и частоты введения. При первом введении С. б. развивается реже, при повторных — намного чаще. Наиболее часто С. б. развивалась при применении нативных антитоксических сывороток (см.). Так, при лечении дифтерии С. б. отмечалась до 85% случаев, эта цифра при повторных введениях сыворотки достигала 96—100%. При введении в практику иммунных сывороток, очищенных методами ферментативного гидролиза, электродиализа и др., частота возникновения С. б. снизилась до 1 —10%. Аллергические реакции на препараты иммуноглобулинов (см.) отмечают еще реже. У грудных детей С. б. встречается редко, с возрастом частота, интенсивность и тяжесть ее проявлений возрастают: у детей до 5 лет частота развития С. б. в среднем составляет ок. 12,4%, у подростков — 47%. Смерть при С. б. наступает сравнительно редко, в основном при развитии анафилактического шока (см.).

Гетерологичными белковыми препаратами, служащими причиной возникновения С. б., являются антитоксические сыворотки против столбняка (см.), дифтерии (см.), ботулизма (см.), газовой гангрены (см. Анаэробная инфекция), стафилококковой инфекции (см.), яда змей (см. Змеиный яд), антилимфоцитарная сыворотка (см.). Чаще всего такие сыворотки готовят из крови гипериммунизированных лошадей. Белки этих сывороток и представляют собой антигены (см.), вызывающие развитие С. б. Аллергенность первоначально используемых нативных лошадиных сывороток была очень высока. После удаления балластных белков в результате применения различных способов очистки сывороток их аллергенные свойства снизились. В СССР широкое распространение получил способ очистки и концентрирования сыворотки по методу Диаферм-3 (см. Антитоксины). Основную массу белка сывороток после очистки по этому методу составляет фракция гамма-глобулинов. Однако и эти сыворотки являются довольно аллергенными. Свиная, бычья сыворотка вызывает С. б. так же часто, как и лошадиная. Лица, сенсибилизированные к лошадиной сыворотке, могут реагировать на сыворотки, полученные от животных других видов, при наличии в них общих групповых антигенов. Выраженная аллергенность гетерологичных сывороток послужила причиной замены их гомологичными белковыми препаратами (цельной плазмой крови человека или ее белковыми фракциями — сывороточным альбумином, у-глобулинами).

Аллергенность гомологичных белковых препаратов, к-рые также могут быть причиной возникновения С. б., намного ниже, чем гетерологичных. Сенсибилизирующие свойства гамма-глобулинов связаны с тем, что каждая их серия приготовлена из крови, взятой не менее чем от 1000 лиц и, следовательно, каждый класс иммуноглобулинов представляет набор молекул, принадлежащих разным аллотипам; препараты, приготовленные из плацента рной крови, загрязнены А- и В-группо-специфическими антигенами крови; имеется тенденция к агрегации молекул иммуноглобулинов. Агрегация молекул белка может быть причиной: осложнений и при введении плазмы крови или сывороточного альбумина. Симптомы С. б. могут появляться при введении нек-рых лекарственных средств, являющихся пептидами или белками животного происхождения или содержащих в своем составе белки животного происхождения (инсулин, АКТГ, экстракты из печени, органопрепараты и др.).

Способ введения иммунной сыворотки имеет большое значение для возникновения С. б. При внутривенном введении сыворотки С. б. развивается чаще, чем при внутримышечном, но С. б. может развиться и при интраназальном введении иммунной сыворотки. Возможна спонтанная сенсибилизация (см.) при употреблении в пищу конины, вдыхании лошадиной перхоти или других компонентов, имеющих антигенное родство с белками лошадиной сыворотки, или при попадании их в организм энтеральным путем.

Патогенез С. б. включает несколько иммунных механизмов, из к-рых ведущий — повреждающее действие циркулирующих иммунных комплексов. Общий механизм развития С. б. можно представить следующим образом. В ответ на введение в организм антигена происходит образование антител, относящихся, очевидно, к разным классам иммуноглобулинов. Это и определяет возможность включения в патогенез С. б, разных иммунных механизмов. Одни виды антител (преимущественно относящиеся к классу IgG) являются преципитирующими антителами и образуют циркулирующие иммунные комплексы (см. Антиген-антитело реакция), к-рые способствуют быстрому удалению антигена из кровотока за счет фагоцитоза (см.) этих комплексов мононуклеар-ными фагоцитами (см. Система мононуклеарных фагоцитов), что представляет собой обычную иммунную реакцию организма на антиген, играющую защитную роль. Для того, чтобы эта реакция привела к развитию повреждающего эффекта и тем самым к развитию С. б., необходим ряд условий: определенная величина комплекса антиген — антитело (по экспериментальным данным, константа его седиментации должна составлять ок. 19 S), определенный состав комплекса антиген — антитело (необходим небольшой избыток антигена), участие каких-то механизмов, повышающих проницаемость сосудистой стенки. Именно в этих условиях иммунный комплекс приобретает способность откладываться в сосудистой стенке в месте ее повышенной проницаемости, активировать комплемент (см.) и вызывать повреждение тех тканей, в сосудах к-рых этот комплекс откладывается. Повышение проницаемости сосудистой стенки может быть обусловлено различными причинами. Одной из них является участие в процессе антител другого вида — реагинов, относящихся гл. обр. к IgE. Такие антитела являются цитотропными и могут фиксироваться на поверхности нек-рых клеток, в т. ч. и на базофилах. Активация этой иммунной реакции приводит к освобождению базофилами крови тромбоцитактивирующего фактора (см. Медиаторы аллергических реакций), к-рый вызывает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них гистамина (см.) и серотонина (см.), приводящих к изменению проницаемости сосудистой стенки. Иммунный комплекс активирует комплемент. Компоненты СЗ и С5 активированного комплемента являются факторами хемотаксиса для нейтрофилов и стимулируют фагоцитоз. В процессе фагоцитоза иммунных комплексов нейтрофилы выделяют ферменты, вызывающие деструкцию соединительнотканных структур (эластических и коллагеновых волокон, базальных мембран и др.)* Одновременно эти же компоненты комплемента вызывают выброс гистамина тучными клетками (см.), что, в свою очередь, приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки. Через 3—7 дней после появления антител в кровотоке иммунные комплексы удаляются, антиген элиминируется из организма и больной выздоравливает. В крови продолжают циркулировать свободные антитела (см.), титр к-рых постепенно снижается. Сами антитела повреждающего действия на ткани не оказывают.

Обычно после первого введения сыворотки и тем более гамма-глобулинов не всегда создаются условия для развития С. б. Они возникают, как правило, при повторных введениях сыворотки.

С. б. может развиться и без иммунной реакции организма на вводимый белок. Это бывает в тех случаях, когда вводят препараты гамма-глобулинов или сыворотки, в к-рых произошло образование комплексов за счет полимеризации молекул гамма-глобулинов, особенно, если эти препараты вводят внутривенно. Такие препараты, обладая не только антигенными свойствами, но и выраженной биол. активностью, могут активировать комплемент и вызывать так наз. аллергические реакции неиммунной природы. Неспецифическая биол. активность препаратов гамма-глобулинов обусловлена присутствием в них витаминов, ферментов, гормонов. Нек-рые из них, несмотря на очень низкие концентрации, могут участвовать в псевдоаллергических реакциях в качестве катализаторов биохим. процессов. В этих случаях сразу же происходит активация комплемента, высвобождение гистамина со всеми следующими за этим изменениями и быстрым развитием анафилактоидных реакций (см.).

Патогенез С. б. был изучен гл. обр. на экспериментальных животных. Чаще всего для воспроизведения С. б. кроликам внутривенно вводят белок, напр, бычий сывороточный альбумин из расчета 250 мг/кг или лошадиную сыворотку из расчета 10 мл/кг. Симптомы С. б. развиваются через 6—8 дней после введения белка с появлением в кровотоке антител в соответствующих количествах и образованием иммунных комплексов. Последние откладываются в клубочках почек, что приводит к развитию гломерулонефрита (см.). На высоте развития это поражение характеризуется набуханием и пролиферацией эндотелиоцитов и мезангиоцитов с сужением или облитерацией просвета клубочковых кровеносных капилляров. У людей при С. б. поражение почек встречается намного реже. Хроническую С. б. экспериментально воспроизводят на животных путем длительного ежедневного введения белка в небольших дозах.

Патологическая анатомия

У лиц, умерших от С. б.т проявившейся в виде шока, установлены морфол. изменения,/характерные для анафилактического шока (см.). В остальных случаях обнаруживают поражение мелких сосудов внутренних органов (сердца, почект поджелудочной железы и др.), напоминающее поражение этих органов при узелковом периартериите (см. Периартериит узелковый): тип фибриноидного некроза с гиалинизацией и инфильтрацией лейкоцитами, а также нарушения микроциркуляции (см.) — стаз, тромбозы, геморрагии. Частым проявлением С. б. является миокардит (см.) с диффузной интерстициальной эозинофильной инфильтрацией, эндокардит (см.) с очагами фибриноидного некроза в аортальных клапанах. Характерна гиперплазия лихмф. узлов, селезенки, где наблюдаются скопления «пенистых» макрофагов вокруг артериол (так наз. гранулематозное поражение).

Клиническая картина

Клиническая картина С. б. отличается многообразием симптомов. С. б. протекает по-разному у лиц, несенсибилизированных и сенсибилизированных к белкам сыворотки крови. При первичном введении гетерологичной сыворотки несенсибилизированным лицам С. б. развивается по истечении инкубационного периода, продолжающегося 7 —12 дней. Заболевание (у 33— 73,1% больных) обычно начинается с повышения температуры тела от субфебрильной температуры до высоких цифр. Одновременно или несколько позже появляются высыпания на коже (в 85—98% случаев), имеющие вид крапивницы, эритематозных, коре- и скарлатинозных, папуловезикулезных, редко геморрагических высыпаний. Сыпь возникает чаще всего в месте введения сыворотки, распространяясь затем (часто симметрично) по всему телу. Появление сыпи сопровождается сильным зудом, расстройством гемодинамики, нередко отеками (22—33% случаев), гиперплазией лимф, узлов (регионарных, а затем и отдаленных), болезненностью и припуханием суставов (у 4.6—21,6% больных, при повторном введении сыворотки у 50— 60% больных). Нередко отмечают увеличение селезенки. В патол. процесс вовлекается сердце (нередко констатируют миокардиты, иногда острую ишемию миокарда от приступа стенокардии вплоть до инфаркта), почки (очаговые или диффузные гломерулонефриты), легкие (эмфизема, легочная эозинофилия, острый отек легких и др.), реже пищеварительная и нервная система, печень, слизистые оболочки. В крови — лейкопения с относительным лимфоцитозом на высоте заболевания, низкие величины РОЭ в начале заболевания с нек-рым ее увеличением позже. Иногда отмечают тромбопению, гипогликемию. В зависимости от степени тяжести С. б. (легкая, средняя, тяжелая) наступившие изменения могут длиться 5—6 дней и носят обратимый характер. Характерны рецидивы процесса, в таких случаях С. б. может продолжаться несколько месяцев. Хрон. течение С. б. обусловлено либо не-прекращающимся поступлением антигена в организм, либо включением в патогенез аутоаллоргических механизмов.

Картина С. б. при повторных введениях гетерологичной сыворотки зависит от срока, прошедшего после ее первого введения, что, очевидно, связано с видом антител, образовавшихся в ответ на первое введение сыворотки и их титрами. При интервале между введениями сыворотки в 2—4 нед. реакция, как местная, в виде отека и воспаления по типу Артюса (см. Артюса феномен), так и системная (лихорадка, сыпь, артралгии, иногда анафилактический шок) развивается почти немедленно и довольно бурно. С увеличением интервала между введениями сыворотки в организм интенсивность непосредственной реакции снижается вплоть до полного исчезновения и наблюдается обычное развитие С. б., но в сроки более короткие, чем после первого введения сыворотки. Осложнения при С. б. наблюдают редко. Описаны полиневриты, синовиты, диффузное поражение соединительной ткани, некроз кожи и подкожной жировой клетчатки, гепатиты.

Диагноз

Диагноз при наличии характерного анамнеза и жалоб (зуд, озноб, головная боль, потливость, перемежающиеся боли в суставах), а также объективной картины (кожная сыпь с первичными высыпаниями в зоне инъекции, припухание лимф, узлов, повышение температуры тела, тахикардия, гипотония, лейкопения с лимфоцитозом) не представляет труда. В качестве вспомогательных диагностических тестов используют лабор. методы обнаружения преципитирующих антител, иммунных комплексов.

Дифференциальную диагностику при полиморфных кожных сыпях проводят со скарлатиной (см.), корью (см.), коревой краснухой (см.), инфекционным мононуклеозом, сыпями медикаментозного или алиментарного происхождения. Тяжелую форму С. б. иногда приходится дифференцировать с сепсисом (см.), поражения суставов при С. б.— с острым суставным ревматизмом (см.), острыми артритами (см.).

Лечение

Лечение зависит от формы заболевания. При тяжелых немедленных аллергических реакциях, как и при анафилактическом шоке (см. Анафилактический шок, лечение), требуется неотложная помощь. При развитии тяжелой С. б. с поражением суставов и нервной системы проводят короткие (7 — 14 дней) курсы терапии стероидными гормонами; при С. б. средней тяжести назначают инъекции адреналина, эфедрина, антигистаминных препаратов (супрастина, пипольфена и др.), препараты кальция; при выраженных отеках — мочегонные средства (фуросемид, этакриновую кислоту); при суставных поражениях — нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалициловую кислоту, анальгин, бруфен); при тромбозе сосудов — антикоагулянты. В остальных случаях лечение симптоматическое. При легком течении С. б. достаточно бывает назначения антигистаминных препаратов внутрь и местного применения проти-возудных средств. При распространенной крапивнице (см.) и резком зуде применяют обтирания 1—5% спиртовым р-ром ментола, теплые ванны.

Прогноз и Профилактика

Прогноз в неосложненных случаях благоприятный. При осложнениях — зависит от их характера, адекватности и своевременности лечения.

Профилактика С. б. заключается в улучшении качества гетерологичных сывороток в основном путем усовершенствования способов их очистки и улучшения качества препаратов человеческих гамма-глобулинов за счет предупреждения агрегации их молекул. Вводить лечебные сыворотки необходимо только по строгим показаниям и заменять их, где только это возможно, на гомологичные гамма-глобулины.

Необходимо предварительное тестирование пациентов на предрасположенность к С. б.— тщательный сбор аллергологического анамнеза, кожные пробы (см.), Скарификационные пробы проводят путем нанесения капли водного р-ра сыворотки в разведении 1:100, затем 1:10. При отрицательной скарификационной пробе проводят внутрикожную пробу с 0,02 мл сыворотки в разведении 1:100. У лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом в отношении испытуемой сыворотки дозу уменьшают до 0,005 мл в разведении 1:1000.

Лечебные дозы сыворотки вводят либо дробно (по Безредке), либо с предварительным введением разведенных сывороток (см. Безредки методы). При аллергии к перхоти лошади, лошадиной сыворотке и при необходимости введения противостолбнячной сыворотки предпочтительнее введение человеческого у-глобулина, приготовленного из сыворотки крови людей, иммунизированных столбнячным анатоксином.

Во избежание перекрестных реакций лицам, перенесшим С. б., не рекомендуют употреблять в пищу конское мясо, кумыс, контактировать с теми видами животных, кровь к-рых обычно используют для приготовления сывороток (лошади, крупный рогатый скот).

См. также Поствакцинальная аллергия, Поствакцинальные осложнения.

Библиография: Аллергия и аллергические заболевания, под ред. Э. Райка, пер. с вен-гер., т. 2, с. 514, Будапешт, 1966; Воспаление, иммунитет и гиперчувствительность, под ред. Г. 3. Мовэта, пер. с англ., с. 391, М., 1975; Иванов Ф. К. Сывороточная болезнь и побочные осложнения при лечении антибиотиками, М., 1967; Иммунобиология, Иммунохимия, Иммунопатология, под ред. И. Месробяну и Шт. Берчану, пер. с румын., с. 325, Бухарест, 1974; Кудашов Н. И. Методические рекомендации по применению препаратов иммуноглобулина человека (гаммаглобулина) у детей, М., 1979; Частная аллергология, под ред. А. Д. Адо, с. 305, М., 1976; Von Pirquet С. u. Schick В. Die Serumkrankheiten, Lpz.— Wien, 1905.

H. Г. Астафьева, В. И. Пыцкий.