ТОЛЕРАНТНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ

ТОЛЕРАНТНОСТЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ (лат. tolerantia терпение, выносливость; лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + греч. logos учение) — утрата или ослабление способности организма к иммунному ответу на данный антиген в результате предшествующего контакта с тем же антигеном. Т. и. к чужеродным белкам иногда называют иммунологической безответностью или ареактивностью.

При Т. и. отсутствуют или супрессированы (подавлены) иммунокомпетентные клетки (см.), способные реагировать на данный антиген продукцией антител или образованием эффекторных Т-лимфоцитов. От Т. и. следует отличать кажущееся отсутствие иммунного ответа, обусловленное связыванием антител избытком антигена (так наз. периферическая нейтрализация), а также блокаду клеток-мишеней и эффекторных Т-лимфоцитов антителами и комплексами антиген—антитело, т. е. феномен иммунологического усиления (см. Иммунитет противоопухолевый).

Изучение роли Т. и. в нормальной жизнедеятельности организма и в условиях патологии имеет важное значение. В зависимости от характера патол. процесса задачей врача может быть либо создание Т. и., либо, наоборот, восстановление способности к нормальному иммунному ответу.

Различные феномены, объединенные позднее общим термином «иммунологическая толерантность», были первоначально описаны вне связи одного с другим. Еще в 1900—1901 гг. П. Эрлих установил, что организм в нормальных условиях неспособен продуцировать антитела к большинству аутоантигенов. В 1945 г. Оуэн (R. D. Owen) обнаружил, что телята, являющиеся дизиготными близнецами и имевшие в эмбриональном периоде общую плаценту, не отвечают иммунной реакцией на проникшие в их организм клетки крови партнера, хотя реагируют нормально на эритроциты других телят (см. Химеры). На основании этих наблюдений Ф. Вернет и Феннер (F. J. Fenner) в 1949 г. и независимо от них Г. В. Лопашов и О. Г. Строева в 1950 г. впервые предположили, что контакт иммунной системы организма в эмбриональном периоде с антигенами эндогенного или экзогенного происхождения приводит к развитию специфической иммунол. ареактивности. Это предположение было экспериментально подтверждено в 1953 г. Биллингхемом, Брентом (R. E. Billingham, L. Brent) и П. Медаваром, показавшими, что мыши, к-рым в эмбриональном или неонатальном периоде вводили кроветворные клетки мышей другой линии, впоследствии не отторгали трансплантат кожи мышей линии донора, хотя отторгали трансплантаты кожи мышей третьей линии. Сходные данные одновременно получил в 1953 г. М. Гашек в опытах на курах. За открытие иммунологической толерантности Ф. Бернету и П. Медавару в 1960 г. присуждена Нобелевская премия.

В дальнейшем с понятием иммунологической толерантности были соотнесены ранее известные факты утраты взрослым организмом специфической иммунол. реактивности в результате иммунизации чужеродным белком (феномен «перегрузки») или полисахаридом пневмококка в избыточной дозе — так наз. иммунологический паралич, обнаруженный в 1942 г. Фелтоном и Оттин-гером (L. D. Felton, В. Ottinger). В 1959 г. Швартц и Дамешек (R. S. Schwartz, W. Dameshek) применили новый способ создания Т. и. у взрослых животных путем последовательных инъекций антигена и иммунодепрессанта. В 1967 г. Динер и Армстронг (E. Diener, W. D. Armstrong) обнаружили возникновение Т. и. при инкубации лимфоцитов с антигенами в опытах in vitro, в 1970—1971 гг. Гершон и Кондо (R. К. Gershon, К. Kondo) установили роль Т-супрессоров при нек-рых формах Т. и.

Способность к формированию Т. и. обнаружена у представителей всех классов позвоночных животных. Различают естественную Т. и., напр, к аутоантигенам, и Т. и., искусственно индуцированную трансплантационными или микробными антигенами. Иммунологическая толерантность может быть полной (полная ареактивность), неполной (частичная ареактивность) и расщепленной. Расщепленная Т. и. означает утрату способности к формированию одной из иммунных реакций на данный антиген (напр., отсутствие гиперчувствительности замедленного типа) при сохранении других реакций на этот же антиген. В зависимости от характера изменений клеточного субстрата иммуногенеза (см. Имму некомпетентные клетки) различают Т-клеточную и В-клеточную толерантность иммунологическую.

Т. и. может быть получена практически к любому антигену или гаптену, однако ее формирование зависит от характера и дозы антигена. К сильным, кодируемым главным комплексом генов тканевой совместимости трансплантационным антигенам (см. Иммунитет трансплантационный) Т. и. получить труднее, чем к слабым антигенам. К более чужеродным сывороточным белкам Т. и. получить сложнее, чем к белкам родственных видов. Введение конъюгата гаптена с эритроцитами или иммуноглобулином того же вида животных способствует формированию Т. и. к гаптену.

К корпускулярным антигенам (микробные клетки, чужеродные эритроциты) получить Т. и. трудно; напротив, освобожденный от агрегированных частиц чужеродный сывороточный белок вызывает Т. и. даже у взрослых животных. Формированию Т. и. благоприятствует устойчивость антигена к действию катаболизирующих ферментов (поэтому легко получить Т. и. к полипептидам D-аминокислот и нек-рым полисахаридам) и его длительное пребывание в организме. Возникновению Т. и. к полисахаридам способствует их большой молекулярный вес (масса), частая повторяемость идентичных антигенных детерминант в молекуле. Роль последнего фактора показана также для нек-рых синтетических антигенов. Большая доза антигена благоприятствует формированию Т. и. Однако нек-рые чужеродные белки и полисахариды могут вызывать Т. и. и в весьма малых (субиммуногенных) дозах (низкозонная, или низкодозовая, Т. и). Развитие Т. и. зависит от способа введения антигена : при внутривенном введении антигена или гаптена Т. и. возникает легче, чем при подкожном или внутримышечном введении. Имеются данные о получении Т. и. в результате перорального введения антигена или гаптена.

Весьма существенное значение для возникновения Т. и. имеют возрастные и генетические факторы. Этап онтогенеза, наиболее благоприятный для формирования Т. и., иногда называют иммуноадаптивным периодом. У человека он заканчивается до рождения (при нормально протекающей беременности), у мелких экспериментальных животных (крысы, мыши) — спустя 1 — 2 сут. после рождения. В старости способность к формированию Т. и. ухудшается. Генетическая регуляция Т. и. осуществляется как 1-локусом главного комплекса гистосовместимости, так и другими генами, не входящими в указанный комплекс. Их продукты экспрессированы на Т-лимфоцитах и макрофагах (см. Иммунитет трансплантационный).

Формированию Т. и. способствуют иммунодепрессивные агенты — ионизирующие излучения в больших дозах, антилимфоцитарная сыворотка (см.), циклофосфан, антиметаболиты нуклеинового обмена и др. Их эффективность зависит от характера иммунодепрессанта и сроков его применения. Новым экспериментальным клиническим приемом формирования Т. и. является метод TLI (total lymphoid irradiation) — общее облучение организма с экранированием нек-рых особо чувствительных органов. Среди хим. иммунодепрессантов наиболее эффективным действием обладает циклофосфан. Неспецифические стимуляторы иммуногенеза (см. Адъюванты), а также предварительная иммунизация соответствующим антигеном, обычно препятствуют формированию Т. и. Задача получения Т. и. к большинству важных для клиники антигенов продолжает оставаться актуальной.

Скорость формирования Т. и. зависит от характера антигена и условий его воздействия на организм. Частичная Т. и. может возникнуть уже через несколько часов после введения антигена, но для полного развития Т. и. требуется несколько суток. При инкубации лимфоцитов с антигеном in vitro Т. и. возникает быстрее. Формированию Т. и. иногда предшествует кратковременная фаза продукции антител.

Если антиген постоянно присутствует в организме, как это, напр., имеет место при химеризме кроветворной ткани (сосуществование в организме генетически разнородных кроветворных клеток), то Т. и. сохраняется неограниченно долго, в противном случае Т. и. рано или поздно утрачивается. Утрате Т. и. способствует иммунизация перекрестно реагирующими антигенами, а также нек-рые неспецифические воздействия, напр, стимуляторов иммуногенеза. Введение иммунных лимфоцитов ведет, как правило, к утрате Т. и. Дополнительные инъекции антигена позволяют продлить Т. и.

Местом формирования Т. и. в организме являются центральные (тимус, костный мозг) и периферические (селезенка, лимф, узлы) лимфоидные органы. Т. и. легче возникает в популяции незрелых лимфоидных клеток. Т-клеточная Т. и. развивается при меньших дозах антигена, формируется раньше и сохраняется дольше, чем В-клеточная. Макрофаги и сходные с ними А-клетки (клетки, способные прикрепляться к стеклу), как правило, препятствуют формированию Т. и. к белковым антигенам.

Механизмы Т. и. многообразны. Различают два основных вида Т. и.: клонально-дефицитную и супрессорную. Клонально-дефицитная Т. п. характеризуется отсутствием или ареактивностью иммунокомпетентных клеток, способных отвечать на данный антиген. Супрессорная Т. и. обусловлена подавлением активности иммунокомпетентных клеток антигеноспецифическими Т-супрессорами, В-супрессорами, комплексами антиген—антитело, а также антиидиопатическими антителами (антиантитела, вырабатываемые организмом против собственных антител) или антиидиотипическими Т-лимфоцитами, имеющими на поверхности антиидиотипические рецепторы. При супрессорной Т. и. лимфоциты или сыворотка крови обладают способностью специфически подавлять иммунный ответ нормальных лимфоцитов на соответствующий антиген. Введение нормальных лимфоцитов, а также неспецифические иммунодепрессивные воздействия по-разному влияют на клонально-дефицитную и супрессорную Т. п.

При формировании клонально-дефицитной Т. п., как и при иммунном ответе, антиген вначале связывается с рецепторами клеточной мембраны лимфоцита. Далее, однако, обычный для иммунного ответа процесс активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцита нарушается в одном или нескольких звеньях. Иногда (особенно если антиген представляет собой полимер с повторяющимися детерминантами) лимфоцит оказывается неспособным освободиться от комплекса антиген-рецептор и резинтезировать новые рецепторы. Такие, нагруженные антигеном, лимфоциты неспособны отвечать на новый иммунный стимул и в конечном счете могут быть уничтожены макрофагами или нормальными антителами. В других случаях нарушается правильное взаимоотношение между двумя сигналами, необходимыми для иммунного ответа (один из этих сигналов В-лимфоцит должен получить от собственных μ-рецепторов к антигену, а другой — либо от своих δ-рецеиторов, либо от Т-лимфоцитов и макрофагоподобных А-клеток). Так обстоит дело, если с антигеном контактирует незрелый В-лимфоцит (не имеющий δ-рецепторов), а также в случае функциональной или генетической недостаточности Т-помощников или А-клеток. В результате дисбаланса между сигналами иммунокомпетентный лимфоцит утрачивает способность дифференцироваться в антителообразующую клетку («клональный аборт») или теряет способность делиться и формировать клетку памяти (терминальная или истощающая дифференцировка). Клонально-дефицитная Т. и. может формироваться также благодаря сочетанному действию антигена и иммуиодепрессанта (напр., циклофосфана), к-рый избирательно уничтожает лимфоциты, вовлеченные антигеном в пролиферацию.

Супрессорная Т. и. может возникнуть первично (путем прямой стимуляции антигеном Т-супрессоров) или вторично (вследствие образования антиидиотипических иммунных клеток и антител). Т-супрессоры представляют собой особый класс иммунекомпетентных клеток (см.). Посредством выделяемых ими медиаторов-лимфокинов они подавляют активность других Т- и В-лимфоцитов. Способность Т-супрессоров отвечать на различные антигены контролируется специфическими Is-генами, локализованными в главном комплексе генов гистосовместимости. Т-супрессоры избирательно стимулируются деагрегированными чужеродными белками (особенно сывороточным глобулином), малыми дозами нек-рых полисахаридных антигенов и комплексами антиген— антитело. Активность Т-супрессоров может быть усилена нек-рыми неспецифическими воздействиями на организм (напр., У Ф-облучением). Малые дозы жесткого ионизирующего облучения, а также нек-рые алкилпрующие соединения (напр., циклофосфан) при введении в малых дозах избирательно инактивируют Т-супрессоры.

Т. и. относится к основным (базисным) иммунологическим феноменам. Ее открытие привело к отказу от устаревших теорий иммунитета (см.) и к разработке в 1957— 1959 гг. Ф. Бернетом клонально-селекционной теории иммуногенеза. Изучение Т. и. тесно связано, с одной стороны, с молекулярно-иммунологической проблематикой (взаимодействие антигена с рецепторами лимфоцита, характер и особенности сигналов, посылаемых клеточными рецепторами, и др.), а с другой стороны — с проблемой взаимодействия различных популяций лимфоцитов. В последние годы появились кибернетические подходы к изучению Т. и., при этом особое внимание уделяется специфическим обратным связям в иммунной системе и их математическому моделированию (см.).

Иммунологическая толерантность к аутоантигенам

К большинству аутоантигенов (см.) организм естественно толерантен. Эта Т. и. обусловлена отсутствием или подавлением активности соответствующих Т-помощников и предшественников Т-киллеров, а также эффекторов гиперчувствительности замедленного типа (см. Иммунокомпетентные клетки) в сочетании с повышенной активностью Т-супрессоров. Т. и. к антигенам тканей, отграниченных от общей сосудистой системы организма физиол. барьерами (мозг, семенники), и к скрытым антигенным детерминантам отсутствует. Естественная Т. и. к аутоантпгенам формируется в основном в тимусе во время иммуноадаптивного периода и после него. Утрата Т. и. может привести к развитию аутоиммунной болезни. Причиной утраты Т. и. может быть иммунизация перекрестно реагирующими микробными антигенами, неспецифическая стимуляция В-лимфоцитов бактериальными эндотоксинами, ослабление продукции Т-супрессоров в результате генетических дефектов или возрастной инволюции тимуса, а также утрата тимусом способности устранять «запрещенные» (аутореактивные) клоны лимфоцитов (см. Аутоаллергические болезни, Вилочковая железа). С помощью различных методов можно восстановить Т. и. к аутоантигенам и тем самым предотвратить развитие аутоиммунной болезни. К ним относится введение массивных доз антигена либо в виде высокодисперсного препарата, либо в комбинации с иммунодепрессантом, а также инъекции конъюгата аутоантигена или гаптена с иммуноглобулином животного того же вида или с полипептидом D-аминокислот.

Иммунологическая толерантность в системе мать—плод

При нормальном течении беременности Т. и. у плода к большинству антигенов матери не форхмируется. Т. и. матери к антигенам плода также отсутствует. Это объясняется барьерной функцией плаценты (ее децидуальной ткани и трофобласта). Однако в ряде случаев у плода развивается иммунологическая толерантность к Rh-антигену (см. Резус-фактор) матери. В крови беременных женщин часто присутствует блокирующий фактор, подавляющий реакцию лимфоцитов матери на трансплантационные антигены плода. Возможному иммунол. конфликту препятствуют и неспецифические иммунодеирес-сивные факторы, напр, хорионический гонадотропин (см.). В условиях патологии, при повышении проницаемости плацентарного барьера (напр., в результате жесткого ионизирующего облучения) может возникнуть толерантность иммунологическая плода к трансплантационным антигенам матери или, наоборот, иммунол. конфликт между матерью и плодом.

Иммунологическая толерантность к опухолевым антигенам

Вопрос о роли Т. и. в процессах онкогенеза является дискуссионным. Имеются, однако, основания полагать, что в процессе образования и роста злокачественной опухоли формируется Т. и. к нек-рым специфическим опухолевым антигенам, подкрепленная естественной Т. и. к раково-эмбриональным антигенам. В крови людей и животных со злокачественными опухолями обнаружен специфический блокирующий фактор, подавляющий иммунную реакцию организма на опухолевые антигены (см. Иммунитет противоопухолевый). Природа фактора не ясна, разные исследователи считают его либо толерогенным комплексом антиген—антитело, либо антиидиотипическим антителом или антителом к опухолевому антигену. У животных с опухолями, вызванными разнообразными агентами (вирусами, метилхолантреном, УФ-лучами), обнаружены Т-супрессоры, препятствующие иммунному ответу и тем самым способствующие росту опухоли и ее интенсивному метастазированию. Частичная Т. и. возникает и к онкогенным вирусам (см.), если они присутствуют в эмбрионе. Формированию Т. и. к антигенам опухолей способствует, видимо, неспецифическое иммуно-депрессивное действие многих онко-генных агентов. Предпринимались попытки устранить Т. и. к опухолевым антигенам путем гетер огени-зации опухоли, иммунизации перекрестно реагирующими чужеродными раково-эмбриональными антигенами, введения адъювантов и др.

Иммунологическая толерантность к трансплантационным антигенам и преодоление тканевой несовместимости

При пересадках органов в экспериментальных условиях и в клинике удается получить устойчивую Т. и. к трансплантату, если антигенные различия между донором и реципиентом относительно невелики и если больной получает иммунодепрессивную терапию — антилимфоцитарную сыворотку, азатиоприн (имуран), циклофосфан, метотрексат, преднизолон и др. (см. Иммунодепрессивные вещества). Т. и. реципиента обусловлена отчасти специфической ареактивностью лимфоцитов, а отчасти Т-супрессорами, блокирующим сывороточным фактором и антиидиотипическими антителами. В экспериментальных условиях формированию Т. и. к слабым трансплантационным антигенам благоприятствует предварительное введение экстрактов ткани донора и антилимфоцитарной сыворотки. Т. и. к сильным трансплантационным антигенам и даже к тканям животного другого вида удается получить путем последовательных инъекций взрослым животным кроветворных клеток донора и циклофосфана.

При трансплантации костного мозга (напр., в целях лечения агшасти-ческой анемии или нек-рых иммуно-дефицитных состояний) может возникать Т. и. лимфоидных клеток донорского происхождения к антигенам реципиента. Если Т. и. не возникает или будет утрачена, реципиент может погибнуть вследствие направленной против него иммунной реакции клеток донора (см. Несовместимость иммунологическая). В целях предотвращения указанного иммунного конфликта обычно применяют иммунодепрессивную терапию.

Роль иммунологической толерантности в инфекционной патологии

Предполагают, что нек-рые патогенные микроорганизмы используют естественную Т. и. хозяина к аутоантигенам. Содержащиеся в микроорганизмах антигены иногда близки к видовым, тканевым, групповым или трансплантационным антигенам хозяина, что защищает паразита от иммунной элиминации. Подобная «антигенная мимикрия» описана у нек-рых типов пневмококков, стрептококков, у грамотрицательных бактерий, пастерелл, клебсиелл, вируса оспы, нек-рых паразитических простейших и гельминтов. Нек-рые вирусы включают в свою оболочку антигены хозяина. Если у микробов появляются антигены, сходные с группоспецифическими (см. Группы крови) или трансплантационными антигенами, то инф. болевнь может поражать ту часть населения, к-рая несет соответствующий антиген. Если антигены паразита и хозяина лишь частично сходны, инф. заболевание может привести к утрате естественной Т. п. к аутоантигену и, соответственно, к аутоиммунной болезни. Подобная ситуация имеет место при нек-рых стрептококковых и вирусных заболеваниях.

Т. и. к микроорганизмам может возникнуть и в тех случаях, когда их антигены не имеют ничего общего с антигенами хозяина. Так, к вирусам (вирус краснухи, вирус лимфоцитарного хориомешшгнта), инфицировавшим плод, часто возникает расщепленная Т. и., следствием к-рой бывает длительное виру-соносительство.

Т. и. в иммуноадаптивном периоде может возникнуть не только к вирусным, но и к другим микробным антигенам (антигены шигелл, кок-цидий и др.). В иммунологически зрелом организме микробные полисахариды (напр., пневмококка III типа) могут вызвать так наз. иммунологический паралич, к-рый обусловлен частично иммунологической толерантностью В-лимфоцитов, а частично связыванием антител длительно персистирующим антигеном. К другим микробным антигенам полная Т. и. в иммунологически зрелом организме обычно не развивается. Однако при нек-рых длительно текущих заболеваниях (лепра, лейшманиоз, нек-рые хронические заболевания грибковой и вирусной этиологии) возникает расщепленная Т. и., играющая существенную роль в патогенезе инф. процесса, С возможностью возникновения полной или расщепленной Т. и. к различным микробным антигенам следует считаться, когда пациент страдает врожденной или приобретенной иммунологической недостаточностью (см.) вследствие, напр., противоопухолевой, противовоспалительной и специально иммунодепрессивной терапии по другим показаниям (злокачественные опухоли, аутоиммунные и аллергические заболевания, трансплантация органов и тканей и др.).

Иммунологическа я толерантность к аллергенам

Для профилактики сывороточной болезни в эксперименте и в клинике успешно применяют метод индукции Т. и. путем внутривенного введения сывороточного белка, очищенного центрифугированием от белковых агрегатов и других адъювантных примесей. В экспериментах на животных обнаружен десенсибилизирующий эффект введения толерогенных комплексов разнообразных аллергенов и их гаптенов (пенициллин и его производные, аллергены пыльцы и др.) с полипептидами D-аминокислот, полисахаридами, гомологичным IgG, поливиниловым спиртом. Имеются отдельные сообщения об успешном применении этих методов в клинике.

См. также Иммунитет.

Библиогр.: Фонталин Л. Н. и П е в н и ц к и й Л. А. Иммунологическая толерантность, М., 1978, библиогр.; Billingham R. Е., Brent L. а. Medawar Р. В. «Actively acquired tolerance» of foreign cells, Nature (Lond.), v. 172, p, 603, 1953; Cellular and molecular mechanisms of immunological tolerance, ed. by T. Hraba a. M. Hasek, N. Y., 1981; Immunological tolerance and enhancement, ed. by F. P. Stuart a. F. W. Fitch, Lancaster, 1979; Immunological tolerance, mechanisms and potential therapeutic applications, ed. by D. H. Katz a. B. Benacerraf, N. Y., 1974; Immunological tolerance to self and non-self, ed. by J. R. Battisto a. o., N. Y., 1982.

Л. H. Фонталин.