Ученые укротили хаотический белок, вызывающий 75% случаев рака

Исследователи разработали пептид, который воздействует на ранее «не поддающийся лечению» белок, вызывающий более чем 75% случаев рака у человека, и обнаружили, что он замедляет пролиферацию раковых клеток головного мозга в лаборатории. Это первый шаг на пути к разработке эффективного лечения целого ряда видов рака.

В здоровых клетках белок MYC имеет решающее значение для процесса транскрипции, при котором генетическая информация преобразуется из ДНК в РНК и, в конечном итоге, в белки. Но в раковых клетках MYC становится нерегулируемым и гиперактивным, способствуя инициированию, поддержанию и прогрессированию рака за счет повышения активности транскрипции.

Поскольку MYC участвует в более чем 75% всех случаев рака у человека, он уже давно является одной из наиболее привлекательных мишеней для лечения онкологических заболеваний.

Проблема в том, что MYC представляет собой бесформенную каплю без видимых связывающих карманов и период полураспада менее 30 минут. Таким образом, несмотря на десятилетия исследований, он остался «неизлечимым». Так продолжалось до тех пор, пока исследователи из Калифорнийского университета в Риверсайде (UC Riverside) не обнаружили пептидное соединение, которое связывается с MYC, подавляя его активность.

«MYC меньше похож на пищу для раковых клеток, а больше на стероид, который способствует быстрому росту рака», — сказал Мин Сюэ, один из авторов исследования. «По сути, это комок случайности. Традиционные процессы разработки лекарств опираются на четко определенные структуры, чего не существует для MYC».

В исследовании 2018 года ученые обнаружили, что изменение формы и жесткости бициклического пептида – класса полипептидов с двумя петлями в структуре – улучшает его способность взаимодействовать с бесструктурными белками-мишенями, такими как MYC. Преимущество использования бициклических пептидов в качестве основы для разработки новых пептидных препаратов заключается в том, что они обладают потенциалом связываться со сложными мишенями лекарственных средств с субмикромолярным родством и селективностью, подобными антителам. Другими словами, они образуют очень сильное, специфическое взаимодействие со своей целью.

«Пептиды могут принимать самые разные формы, очертания и положения», — сказал Мин Сюэ. «Как только вы согнете и соедините их в кольца, они не смогут принять другие возможные формы, поэтому у них будет низкий уровень случайности. Это помогает с привязкой».

Исследователи опирались на свою предыдущую работу с бициклическими пептидами и создали библиотеку пептидов второго поколения с лучшими свойствами.

«Мы улучшили эффективность связывания этого пептида по сравнению с предыдущими версиями на два порядка», — сказал Мин Сюэ. «Это приближает его к нашим целям в области разработки лекарств».

Ученые проверили пептиды в своей библиотеке и определили один — NT-B2R — который показал самую высокую аффинность связывания с MYC. Чтобы убедиться, что NT-B2R может связываться с MYC в сложных биологических средах, исследователи протестировали его на линии клеток глиобластомы человека с известной зависимостью от активности MYC.

NT-B2R существенно повлиял на термические свойства MYC, поддерживая прямое взаимодействие между ними в более сложной среде связывания.

Затем исследователи проверили влияние NT-B2R на раковые клетки. Поскольку пептид не проницаем для клеток, в качестве средства доставки они использовали наноразмерные липосомы. Исследователи заметили, что как только NT-B2R оказался внутри клетки, он связался с MYC, изменив его физические свойства и не позволив ему выполнять транскрипционную активность.

Обработка NT-B2R не изменила уровни экспрессии и фосфорилирования MYC, но вызвала снижение метаболической активности и пролиферации в клетках глиобластомы человека. Секвенирование РНК показало, что лечение привело к снижению активности 704 генов и повышению активности 1322 генов, что соответствует основной роли MYC в транскрипции. Анализ обогащения генетического набора (GSEA) подтвердил, что наборы целевых генов MYC были обогащены, подтверждая, что MYC был основной мишенью NT-B2R.

К недостаткам использования липосом для доставки лекарств относятся высокие производственные затраты и возможность утечки инкапсулированных молекул лекарства. По этой причине исследователи разрабатывают альтернативу, которая будет эффективно доставлять NT-B2R в клетки. Будущие версии пептида могут привести к созданию более мощных ингибиторов MYC.

«MYC представляет собой хаос, по сути, потому, что ему не хватает структуры», — сказал Мин Сюэ. «Это, а также его прямое влияние на многие виды рака, делают его одним из Святых Граалей в разработке лекарств от рака. Мы очень рады тому, что теперь он в наших руках».

Исследование было опубликовано в Journal of the American Chemical Society.