АУТОАЛЛЕРГИЯ

Аутоаллергия (греческий autos сам + аллергия) — различные состояния измененной реактивности организма, вызванные повторными реакциями сенсибилизированных лимфоцитов и аутоантител с собственными тканями.

Возможность аутоаллергизации или аутосенсибилизации, то есть сенсибилизации по отношению к собственным тканям организма, была продемонстрирована И. И. Мечниковым, с сотрудниками в начале 20 века. Однако эти работы не привлекли к себе в то время должного внимания. В иммунологии долгие годы господствовало положение Эрлиха (Р. Ehrlich) о невозможности выработки антител по отношению к собственным тканям в результате страха самоотравления (horror autotoxicus). Только последние 25—30 лет проблема аутоаллергии вновь привлекла к себе внимание исследователей. Был выявлен ряд реакций и заболеваний, в основе которых лежит аутоаллергический механизм (см. Аутоаллергические болезни), Состояние аутоаллергии может развиться в организме в результате действия ряда механизмов. Чаще всего оно начинается с образования эндоаллергенов (см. Аутоантигены). А. Д. Адо (1960) предложил классификацию аутоаллергенов, которая отражает основные механизмы их образования в организме (см. схему).

Естественные, или первичные, аутоаллергены — компоненты ряда неизмененных тканей (хрусталика, щитовидной железы и др.), по отношению к которым в организме отсутствует иммунологическая толерантность (см. Толерантность иммунологическая). При нарушении физиологической изоляции этих тканей иммунокомпетентные клетки продуцируют против них аутоантитела (см.). Первичные аутоаллергены обладают слабыми аллергенными свойствами. Аутоантитела вырабатываются обычно в невысоких титрах, хотя и обладают выраженной специфичностью.

Механизм образования антител к первичным аутоаллергенам не до конца ясен. Иммунологическая толерантность организма к собственным белкам обусловлена наличием в иммунокомпетентных клетках особых веществ — репрессоров, угнетающих активность того участка генома, который связан с синтезом антител против собственных тканей. Исключение составляют ткани, относящиеся к естественным аутоаллергенам. Предполагают, что по отношению к ним действие репрессоров иммунокомпетентных клеток выпадает. По другой гипотезе, первичные аутоаллергены в процессе эмбрионального развития не имеют контакта с иммунокомпетентными клетками и поэтому в дальнейшем воспринимаются последними как чужеродные. По-видимому, нет иммунологической толерантности и в отношении антигенов, удаленных от циркуляции, а также некоторых внутриклеточных антигенов. Эти антигены под влиянием травмы или действия ферментов микробного и вирусного происхождения могут «обнажаться», попадать в кровоток и вызывать образование аутоантител.

Приобретенные, или вторичные, аутоаллергены (неинфекционные и инфекционные) имеют большее значение в патологии. Неинфекционные аутоаллергены могут образоваться при повреждении тканей физическими и химическими факторами, при гипоксии и пр. (например, в сердечной мышце при нарушениях ее кровоснабжения, в тканях при термических ожогах, повреждениях хим. веществами и прочих воздействиях). Образование аутоаллергенов может происходить также под влиянием некоторых лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды, амидопирин и др.), после соединения с которыми белки организма приобретают аллергенные свойства. Поврежденная различными факторами ткань становится как бы чужеродной для организма и приобретает свойства аллергена. Часто повреждение, под влиянием к-рого образуются вторичные аутоаллергены, не ведет к полной деструкции ткани. Поэтому вырабатывающиеся аутоантитела обладают специфичностью и нередко органотропностью. Если повреждающее воздействие вызывает полную денатурацию белковых структур, то образующиеся антитела не реагируют с нормальными клетками и тканями.

Инфекционные аутоаллергены делятся на комплексные и промежуточные. Первые представляют собой комплекс (ткань + микроб, ткань + токсин) или простое сочетание (ткань и микроб, ткань и токсин) тканевого и инфекционного компонентов. Антитела, вырабатывающиеся на действие комплексного аутоаллергена, способны вступать в реакцию не только с ним, но и реагировать в отдельности как с тканью, так и с микробом, входящими в его состав. Промежуточные аутоаллергены (вирусиндуцированные антигены) были открыты А. Д. Адо и A. X. Канчуриным (1960) при изучении иммунологических реакций, вызываемых некоторыми нейровирусами (например, фиксированным вирусом бешенства). По своим антигенным свойствам вирусиндуцированные антигены отличаются от свойств клетки и вируса. Антитела против данных антигенов реагируют лишь с ними, но не взаимодействуют ни с клеткой, ни с вирусом, взятыми в отдельности.

Аутоаллергические реакции, как показано исследованиями Каплана (М. H. Kaplan, 1958 — 1964), И. М. Лямперт (1962—1967) и др., могут возникнуть в результате действия так называемых общих или перекрестно реагирующих антигенов некоторых микробов и тканей организма (бета-гемолитический А-стрептококк — 5-й серотип и некоторые элементы ткани сердца; бета-гемолитический А-стрептококк — 12-й серотип и ткань почек; клебсиелла и ткань легких и др.). По-видимому, перекрестно реагирующие антигены микробов и тканей весьма широко распространены. При попадании в организм микробов, содержащих перекрестно реагирующие антигенные субстанции, против последних образуются антитела, которые взаимодействуют с элементами соответствующих тканей и вызывают их повреждение.

К развитию в организме аутоаллергических реакций могут привести нарушения в системах, продуцирующих антитела и сенсибилизированные лимфоциты, и в контролирующих эти системы механизмах. При этом может возникнуть продукция антител и сенсибилизированных лимфоцитов к компонентам собственных тканей, по отношению к которым в норме имеется иммунологическая толерантность. Бернет, Маккей (F. М. Burnet, I. R. Mackay, 1963) и другие сторонники этой точки зрения считают, что аутоаллергические реакции развиваются тогда, когда в условиях патологии образуются так наз. запретные клоны клеток, участвующих в иммунологических реакциях против различных компонентов тканей (клонально-селекционная теория). Продукция аутоантител в значительной степени зависит от чувствительности иммунологического аппарата. Если эта чувствительность высокая, то образуется много антител даже при слабом антигенном раздражении. При низкой чувствительности иммунологического аппарата, напротив, антитела не продуцируются и при существенных антигенных воздействиях.

Образовавшийся аутоаллерген активируется, контактируя с макрофагами. В дальнейшем возможны два пути его воздействия. Во-первых, он может действовать на лимфоидную клетку, стимулируя ее пролиферацию и образование сенсибилизированных лимфоцитов. Образование сенсибилизированных лимфоцитов играет очень важную роль в патогенезе аутоаллергических реакций. Другой путь состоит во влиянии аутоаллергена на лимфоидную ткань таким образом, что она превращается в пиронинофильные клетки (плазмобласты, плазмоциты), вырабатывающие аутоантитела.

По местонахождению в организме различают фиксированные в тканях и свободно циркулирующие аутоантитела (см.). Для определения аутоантител используют те же методики, что и для определения аллергических антител: реакцию связывания комплемента (см.), прямую и непрямую реакции иммунофлюоресценции (см.), реакцию преципитации в геле (см. Преципитация), реакцию пассивной гемагглютинации (см. Бойдена реакция), реакцию потребления антиглобулина (см. Штеффена реакция) и др. При постановке иммунологических реакций иногда используют антигены, приготовленные не из собственных тканей обследуемого человека или животного, а из тканей других людей или других животных того же вида. При этом выявляются не истинные аутоантитела, а гомо- или изоантитела.

В патогенезе аутоаллергических реакций важное значение придается лимфоидным элементам. Пассивная передача некоторых экспериментальных аутоаллергических процессов (например, экспериментального аллергического энцефаломиелита) удается в основном при введении животным-реципиентам живых сенсибилизированных лимфоидных клеток, которые оказывают цитотоксическое действие на здоровые ткани. По-видимому, развитие аутоаллергических процессов обусловлено как возникновением повышенной чувствительности клеточного типа, так и выработкой аутоантител.

Патогенетическая роль аутоантител

Важнейшей проблемой аутоаллергии является вопрос о патогенетической роли аутоантител. В зависимости от патогенетического значения аутоантител А. Д. Адо (1960) подразделил их на три группы: 1) агрессивные, или повреждающие, аутоантитела, оказывающие цитотоксическое действие на соответствующую ткань; эти антитела обладают способностью фиксировать комплемент и выявляются с помощью реакции связывания комплемента; 2) аутоантитела-«свидетели», появление которых свидетельствует о поражении той или иной ткани, но которые не играют патогенетической роли; эти антитела не способны связывать комплемент и вызывать реакцию преципитации; 3) аутоантитела, обладающие защитным действием; их накопление может перевести состояние аутоаллергии в иммунитет.

Большую группу аутоантител составляют повреждающие антитела, которые вызывают функциональные и морфологические нарушения в тканях и органах. Это явление называют аутоагрессией. О возможности повреждающего действия аутоантител свидетельствует их способность фиксироваться в соответствующих тканях, выявляемая с помощью иммунофлюоресцентного метода.

Сущность повреждающего действия аутоантител еще не вполне раскрыта. Возможны следующие механизмы этого действия:

1) механизм аллергических реакций немедленного типа (см. Аллергия);

2) прямое цитотоксическое влияние аутоантител на клетки, осуществляемое при помощи комплемента;

3) действие комплекса аутоаллерген — аутоантитело, к которому присоединяется комплемент. Комплемент при этом активируется, и его фракции оказывают ряд биологических эффектов; к их числу относится активация фагоцитоза нейтрофилами. Последние фагоцитируют комплекс аутоаллерген—антитело, выделяя активные гидролазы, повреждающие тканевые белки.

Патогенетическая роль аутоантител в зависимости от факторов, определяющих их уровень в крови, может быть различной. Так, при низких титрах аутоантител (реакция аутоаллерген—аутоантитело при избытке аутоаллергена) они могут оказывать повреждающее действие. По мере нарастания уровня аутоантител их роль может стать защитной. Таким образом, на разных стадиях одного и того же аутоаллергического процесса значение специфических противотканевых аутоантител может быть различным.

Многие исследователи находили противотканевые антитела в крови здоровых людей и животных. С возрастом содержание этих антител возрастает. Считают, что нормальные противотканевые антитела не имеют патогенных свойств и строгой органной специфичности. Некоторые авторы, однако, расценивают появление данных антител как своеобразный иммунологический дефект генетического происхождения, который в дальнейшем может послужить причиной аутоаллергических реакций.

Воспроизведение аутоаллергических процессов в эксперименте

Для моделирования в эксперименте аутоаллергических процессов используют несколько путей. При этом нередко у животных воспроизводят не ауто-, а гомо- или гетероаллергию, так как им вводят или у них вызывают образование антител не против собственных, а против гомологичных или даже гетерологичных тканей. Поскольку в тканях присутствуют органоспецифические и видоспецифические антигены, то эти эксперименты до известной степени позволяют моделировать аутоаллергический процесс.

1. Иммунизация животных гомологичной или гетерологичной тканью. При этом происходит выработка противотканевых антител и сенсибилизированных лимфоцитов. Образовавшиеся антитела и сенсибилизированные лимфоциты оказывают патогенное действие на соответствующие ткани. Иммунизация гомологичной тканью происходит с трудом, так как эта ткань является очень слабым аллергеном. Для усиления аллергенных свойств вводимой гомологичной ткани используют стимуляторы (адъювант Фрейнда, гидроокисный гель алюминия и др.). Однако стимулятор (например, полный адъювант Фрейнда) сам по себе может вызвать в организме существенные изменения вплоть до развития так называемой адъювантной болезни (см. Адъюванты). Повреждение тканей, содержащих органотропные антигены (ткань щитовидной железы, миелин), можно вызвать с помощью гетерологичной иммунизации.

При приготовлении тканевых антигенов, используемых для иммунизации экспериментальных животных, необходимо уделять особое внимание асептике. Микроорганизмы являются более сильными антигенами по сравнению с тканями и могут содержать перекрестно реагирующие антигенные субстанции. Поэтому попадание микробов или их компонентов в тканевой антиген может повести к развитию аллергических реакций и выработке перекрестно реагирующих антител.

2. Введение цитотоксических сывороток, полученных при иммунизации животных тканевыми антигенами, интактным животным-реципиентам. Вводимые антитела реагируют с соответствующей тканью реципиента и повреждают ее. При этом в поврежденной ткани может происходить образование вторичных аутоаллергенов, которые в дальнейшем индуцируют истинный аутоаллергический процесс.

3. Введение животным-реципиентам взвеси живых лимфоидных клеток от сенсибилизированных тканевыми антигенами животных. При этом происходит пассивный перенос повышенной чувствительности клеточного типа и развивается аутоаллергический процесс. Данный эксперимент требует использования чистых (инбредных) линий животных.

4. Воспроизведение реакции по типу «трансплантат против хозяина»— см. Несовместимость иммунологическая.

5. Воспроизведение патологических изменений, ведущих к деструкции какой-либо ткани и образованию в ней вторичных аутоаллергенов. Например, при перевязке ветвей коронарных артерий в миокарде развиваются некротические изменения и происходит образование аутоаллергенов. Последние попадают в кровоток, действуют на иммунокомпетентные клетки и вызывают образование специфических противосердечных аутоантител. Эти аутоантитела могут фиксироваться тканью сердца и вызывать дополнительное ее повреждение. Образование вторичных аутоаллергенов происходит также в почке при перевязке почечных артерий, в печени при экспериментальных гепатитах и в других тканях при экспериментальном их повреждении. Преимущество данного способа моделирования аутоаллергического процесса состоит в большей степени приближения к естественным условиям.

Витебский (E. Witebsky, 1961) предложил следующие 5 критериев для подтверждения аутоаллергической природы патологического процесса: 1) наличие специфических аутоантител; 2) выделение аутоантигена против этих аутоантител; 3) выработка антител против данного антигена у экспериментальных животных; 4) появление у активно сенсибилизированных животных патологических сдвигов, сходных с соответствующим заболеванием человека; 5) возможность пассивной передачи болезни другим животным с помощью иммунной сыворотки или сенсибилизированных клеток.

При аутоаллергических процессах в организме человека и экспериментальных животных происходят характерные изменения: 1) в крови или в тканях появляются специфические аутоаллергены, аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты; 2) становятся положительными кожные аллергические пробы (чаще по замедленному типу); 3) повышается содержание в крови бета- и гамма-глобулинов; 4) сыворотка нередко становится антикомплементарной, что обусловлено одновременным присутствием в ней аутоантигена и соответствующих ему аутоантител; 5) появляются определенные морфологические изменения (см. Аутоаллергические болезни).

Процесс имеет хроническое волнообразное течение, возможно сочетание различных аутоаллергических реакций у одного индивидуума. Благоприятный терапевтический эффект оказывают иммунодепрессанты (кортикостероиды, 6-меркаптопурин и др.).

Библиография: Адо А. Д. Вопросы аутоаллергии в патогенезе инфекционного процесса, Врач, дело, № 9, с. 10, 1960; он же, Общая аллергология, с. 461, М., 1970; Вернет Ф.М. Клеточная иммунология, пер. с англ., М., 1971; Бойд У. Основы иммунологии, пер. с англ., М., 1969; Иммунопатология в клинике и эксперименте и проблема аутоантител, под ред. П. Мишера и К. О. Форлендера, пер. с нем., М., 1963; Мечников И. И. Клеточные яды (цитотоксины), Рус. арх. патол., т. II, отд. 1, с. 101, 1901; Современная практическая аллергология, под ред. А. Д. Адо и А. А. Польнера, М., 1963; Современные проблемы иммунологии и иммунопатологии, под ред. А. А. Смородинцева и др., Л., 1970; Bellanti J. А. Immunology, Philadelphia, 1971; Waksman В. Η. Autoimmunisation and the lesions of auto-immunity, Medicine (Baltimore), v. 41, p. 93, 1962; Witebsky E. The question of self-recognation by the host and problems of autoantibodies and their specificity, Cancer Res., v. 21, p. 1216, 1961, bibliogr.

H. А. Терехова-Уварова.