ИММУНИТЕТ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ

ИММУНИТЕТ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ (лат. immunitas освобождение, избавление от чего-либо)— комплекс реакций иммунной системы организма, направленных против опухолевой клетки, определяемых активностью иммунных лимфоцитов, макрофагов и антител.
Факторы естественного иммунитета, принимающие участие в И. п., почти не изучены. Различия в частоте возникновения у животных разного типа спонтанных опухолей или в их резистентности к индукции определенных опухолей включают, несомненно, как факторы неиммунологической природы, так и факторы противовирусного иммунитета. Экспериментально установленная резистентность определенных линий мышей и кур к размножению саркомо-лейкозных вирусов имеет неиммунол. природу. Возможно, что антитела к опухолеродным вирусам, напр, к вирусу полиомы у здоровых мышей или к вирусу Эпстайна— Барра у людей, являются факторами естественной резистентности к этим опухолям. Определенную роль в И. п., по-видимому, играет интерферон (см.), оказывающий подавляющее действие на опухолеродные вирусы и опухолевые клетки. Предполагают, что в процессе эволюции данного вида животных формируется набор генов, определяющих эффективный иммунный ответ по отношению к онкогенным вирусам, циркулирующим внутри этого вида, и к антигенам, индуцированным этими вирусами. Таким путем может создаваться различная чувствительность определенных видов животных к разным опухолеродным вирусам.
Основным условием для развития приобретенного иммунитета является наличие в составе опухолевых клеток специфических для опухоли антигенов (см.), воспринимаемых иммунологической системой организма как чужеродные. Эти антигены могут быть либо внутриклеточными, либо включенными в наружную мембрану клеток, либо продуктами жизнедеятельности клеток, попадающими затем в кровяное русло. Опухолевые антигены стимулируют образование антител (см.) и иммунных лимфоцитов, которые могут взаимодействовать с опухолевыми клетками, если соответствующий антиген находится на мембране клетки. В результате такого взаимодействия опухоль может исчезнуть, замедлить свой рост или приобрести иммунорезистентность. Конечный результат роста опухоли в условиях И. п. определяется количеством и динамикой образования антител и иммунных лимфоцитов при росте опухоли, количеством специфических опухолевых антигенов на поверхности клеток, типом опухоли, ее иммунорезистентностью и т. д.
Основным методом определения И. п. in vivo является трансплантационный тест; наличие и напряженность И. п. выявляются по увеличению минимальной онкогенной дозы опухолевых клеток при их трансплантации иммунизированным животным по сравнению с контрольными. Трансплантационный тест осуществим лишь в строго сингенной системе, т. е. когда донор опухоли и реципиенты генетически идентичны и не отличаются по антигенам тканевой совместимости.
В некоторых случаях И. п. может быть выявлен так наз. кожным тестом по реакции гиперчувствительности замедленного типа в месте введения опухолевого антигена.

Весьма широко И. п. изучается методами in vitro. Взаимодействие антител с мембраной опухолевых клеток в присутствии комплемента может давать цитотоксический эффект. Антитела, связанные с мембраной, могут выявляться также так наз. флюоресцирующими или меченными 1251 антителами против иммуноглобулинов.
И. п., обусловленный действием иммунных лимфоцитов, можно выявить в культуре опухолевых клеток при добавлении к ней лимфоцитов иммунизированного донора или пораженного опухолью организма.
Возникновение приобретенного И. п. обусловлено существованием специфических опухолевых антигенов, которые относятся к пяти основным группам. Первая группа объединяет специфические антигены вирусных опухолей, контролируемые геномом (см.) вируса. Эти антигены существенно различаются по составу и природе в разных классах онкогенных вирусов (см.) — папова-вирусов и аденовирусов, онкорнавирусов и вирусов группы герпеса. Опухолевые клетки, трансформированные папова- и аденовирусами, имеют вирусиндуцированные антигены, локализующиеся в ядре и на клеточной мембране. Некоторые из мембранных специфических опухолевых антигенов способны индуцировать сильный И. п., не позволяющий опухоли привиться на сингенных иммунизированных реципиентах и даже подавляющий возникновение опухолей у зараженных тем же вирусом животных.
В клетках, трансформированных онкорнавирусами, специфические опухолевые антигены в основном представлены структурными компонентами вируса — белками или гликопротеидами,— которые синтезируются обычно и в тех опухолях, в которых нет продукции полных вирусных частиц. Кроме структурных компонентов вируса, опухоли, индуцируемые онкорнавирусами, могут содержать не входящие в состав вирусных частиц антигены, локализующиеся на поверхности клетки. Существенной особенностью вирусиндуцированных антигенов является их идентичность во всех тех опухолях, которые вызваны одним определенным типом вируса, независимо от гистол, строения опухоли или вида животного.
Вторую группу опухолевых антигенов составляют антигены опухолей, индуцированных ‘хим. канцерогенами. Антигены опухолей, вызванных одним и тем же хим. канцерогеном, у идентичных по генотипу животных и в одинаковых условиях отличаются своей иммунологической специфичностью. В некоторых случаях в вызванных канцерогенами опухолях удается обнаружить перекрестно-реагирующие антигены, однако в этих случаях они являются менее характерными и встречаются наряду с индивидуально-специфическими антигенами. Природа и механизм возникновения антигенов второй группы не изучены. Эти антигены могут индуцировать трансплантационный иммунитет, однако лишь к той опухоли, клетки к-рой использовались для иммунизации.
Третья группа антигенов объединяет специфические опухолевые антигены, являющиеся обычными изоантигенами, имеющимися у нормальных животных некоторых инбредных линий или у определенного процента особей в гетерогенной популяции. Антигены этой группы проявляют себя как специфические опухолевые в тех линиях (или особях), у которых они не синтезируются в нормальных условиях, а появляются в опухолевых клетках лишь в результате канцерогенеза. Эти антигены встречаются в вирусных, индуцированных канцерогенами, и спонтанных опухолях. Примером образования специфических опухолевых антигенов третьей группы является синтез антигена, серологически сходного с антигеном группы крови А, в опухолевых клетках пациентов с группой крови В или 0. Другим примером может служить TL (thymus— leukemiа) – антиген мышиных лейкозов, который является нормальным органоспецифическим изо антигеном тимоцитов у некоторых линий мышей, но у мышей других линий обнаруживается лишь при спонтанном или индуцированном лейкозе.
В четвертую группу антигенов входят опухолево-эмбриональные антигены. Характерная особенность этих антигенов — их присутствие в нормальных тканях на эмбриональной стадии развития или в раннем постнатальном периоде. Во взрослом организме их синтез резко снижается, но при образовании опухоли вновь возрастает. Ввиду отсутствия или очень низкого уровня опухолево-эмбриональных антигенов во взрослом организме иммунол, толерантность к ним отсутствует или легко преодолима. При появлении эмбриональных антигенов в опухолевых клетках в достаточных для иммуногенеза количествах они могут индуцировать образование антител или иммунных лимфоцитов и, следовательно, выступать в роли специфических опухолевых антигенов. Эмбриональные антигены были обнаружены в вирусных, вызванных хим. канцерогенами, и спонтанных опухолях.
Специфические опухолевые антигены, характеризующие спонтанные опухоли неизвестной этиологии, составляют самую обширную — пятую группу опухолевых антигенов. К ним в основном относятся специфические антигены опухолей человека. Эти антигены выявляются и изучаются с помощью цитотоксической реакции иммунных лимфоцитов, взятых у больного с опухолью, на клетки его собственной или аналогичной опухоли, культивируемые in vitro. Специфические опухолевые антигены, выявляемые в этих условиях, сходны или идентичны в опухолях определенного гистогенеза. Возможно, что часть антигенов этой группы относится к опухолево-эмбриональным антигенам. Спонтанные опухоли у животных вызывают лишь очень слабый И. п.
Т. о., в большинстве опухолей имеются специфические антигены того или иного типа, способные индуцировать иммунол, ответ организма. Некоторые из них могут не только вызвать иммунный ответ организма, но и существенно повысить резистентность как к индукции опухоли, так и к ее трансплантации. Особенно эффективны в этом отношении антигены первой и второй групп. Случаи спонтанного рассасывания опухоли сопровождаются сильным иммунол, ответом на специфические антигены, что также указывает на значительную роль иммунной системы в деструкции опухоли. Однако И. п. не носит абсолютного характера; при введении даже высоко-иммунным животным больших доз опухолевых клеток у большинства из них образуются опухоли, приводящие организм к гибели. Экспериментально изучены главные механизмы, позволяющие клеткам опухоли преодолевать конфликт с иммунол, системой организма. К ним относится недостаточная иммунол, компетентность взрослого организма, к-рая может быть причиной беспрепятственного роста опухолевых клеток. Искусственное подавление иммунной системы организма путем облучения, тимэктомии, действия иммунодепрессантов или антилимфоцитарной сыворотки существенно способствует появлению спонтанных опухолей (в некоторых системах), индукции опухолей с помощью онкогенных вирусов или хим. канцерогенов. Сами Онкогенные вирусы и многие хим. канцерогены также обладают иммунодепрессивным действием. С этим механизмом хорошо согласуется тот факт, что наибольший процент онкол, заболеваний приходится на пожилой возраст, когда иммунная система ослаблена, а также резкое возрастание процента новообразований у больных с врожденными дефектами иммунной системы или систематически получающих иммунодепрессанты. Обследование онкол, больных показало, что у многих из них нарушена система комплемента, ощущается недостаток Б-лимфоцитов — предшественников плазмоцитов (антителопродуцирующих клеток), а также Т-лимфоцитов — предшественников иммунных лимфоцитов, снижена активность макрофагов и других элементов ретикулоэндотелиальной системы (см. Иммунитет).
Определяющая роль в отторжении организмом опухолевых клеток принадлежит иммунным Т-лимфоцитам. Однако специфические опухолевые антигены, как правило, индуцируют как образование иммунных лимфоцитов, так и антител, и их соотношение может иметь важное значение при развитии опухоли. Антитела к антигенам клеточной мембраны, прореагировав с ними в присутствии комплемента, могут оказать цитотоксический эффект на опухолевую клетку. Антитела могут препятствовать отторжению опухоли; в этом случае они блокируют те детерминанты антигенов, против которых направлены специфические рецепторы иммунных лимфоцитов (так наз. эффект ускорения роста опухоли антителами). Эффект ускорения четко продемонстрирован для трансплантационных антигенов опухолей в аллогенной системе. Несомненно, что он может играть роль и в специфическом И. п. В роли блокирующих факторов для действия иммунных лимфоцитов могут выступать и сами опухолевые антигены, если они, являясь компонентами клеточной мембраны, циркулируют также в растворимой форме в крови. Предполагают, что растворимые опухолевые антигены, присутствуя в комплексе с соответствующими антителами, оказывают блокирующий эффект на иммунные лимфоциты, соединяясь с их специфическими рецепторами на наружной клеточной мембране. Т. о., гуморальный иммунитет к опухолевым антигенам может помогать опухоли преодолеть И. п. При других условиях антитела способны подавлять рост опухолевых клеток, как это имеет место при экспериментальных лейкозах.
Специфические опухолевые антигены спонтанных опухолей и некоторые вирусиндуцированные антигены вызывают слабый иммунол, ответ организма или не индуцируют его совсем. Слабая иммуногенность таких антигенов может быть связана с полной или частичной толерантностью к ним организма — носителя опухоли. Напр., природный канцерогенез у мышей и кур тесно связан с присутствием в их организмах онкорнавирусов лейкозно-саркоматозного комплекса и семейства вирусов рака молочных желез (у мышей). Геном этих вирусов интегрирован с геномом клеток и передается вертикальным путем, т. е. от родителей потомству через гаметы. В спонтанных или индуцированных опухолях вирусный геном присутствует в активной форме, контролируя синтез вирусиндуцированных антигенов. В нормальных тканях в эмбриональный период развития наблюдается активация некоторых вирусных генов и синтез соответствующих антигенов. Вследствие этого организм не распознает вирусиндуцированные антигены как чужеродные и становится к ним полностью или частично толерантным. При этих условиях иммунитет к специфическим антигенам не может быть достаточно напряженным и не подавляет рост опухолевых клеток. Сходная картина наблюдается при передаче вируса рака молочных желез мышей с молоком.
При наличии И. п. опухоль может стать иммуиорезистентной и не реагировать на присутствие антител или иммунных лимфоцитов. Механизмы такой резистентности весьма разнообразны. Одним из них является иммуноселекция, благодаря к-рой происходит отбор опухолевых клеток, содержащих наименьшее количество специфических антигенов, что позволяет им развиваться вопреки иммунной реакции организма. Другой механизм связан с исчезновением опухолевых антигенов клеточной мембраны после их контакта с антителами. Это явление получило название антигенной модуляции и наблюдается не со всеми мембранными антигенами.
Опухолевые антигены клеточной мембраны могут присутствовать в скрытой форме, образуя комплекс с клеточными компонентами, закрывающими антигенные детерминанты и препятствующими взаимодействию их с антителами или иммунными лимфоцитами. Т. о. создается иммунорезистентность опухолевых клеток, к-рая может быть устранена обработкой клеток in vitro нейраминидазой, трипсином и др.
Механизмы и особенности И. п. изучены гл. обр. на экспериментальных моделях, однако многие из них носят, по-видимому, общебиол. характер и могут иметь место не только у животных, но и у человека. В некоторых опухолях человека найдены специфические антигены той или иной группы; показана способность некоторых из этих антигенов индуцировать появление в организме — носителе опухоли антител и иммунных лимфоцитов; обнаружены блокирующие факторы для иммунных лимфоцитов; найдены разнообразные нарушения иммунол, компетентности у онкол, больных. При лимфоме Беркитта, возникновение к-рой тесно связано с присутствием в клетках вируса Эпстайна—Барра, принадлежащего к группе герпеса, у больных наблюдается типичный иммунол, ответ на вирусные и вирусиндуцированные антигены. Четко выраженный И. п. в этом случае, возможно, способствует успешной химиотерапии этой опухоли. Не все специфические антигены, найденные в опухолях человека, вызывают И. п.: так, обнаруженные в опухолях человека специфические для них липополисахаридные антигены не ведут к образованию антител в организме больных.
Описанные особенности И. п. позволяют наметить различные подходы к иммунотерапии опухолей. Ввиду разнообразия путей, ведущих к усилению И. п. в организме, пораженном опухолью, иммунотерапию подразделяют на четыре основных типа: активную, пассивную, адоптивную и неспецифическую.
Активная иммунотерапия направлена в основном на создание таких условий, при которых собственная иммунная система организма становится способной распознать специфические опухолевые антигены и активно бороться против опухолевых клеток. Обычные схемы активной иммунотерапии состоят из многократных инъекций ауто- или аллогенных облученных или убитых опухолевых клеток, экстракта или гомогената из них или очищенного опухолевого антигена. В экспериментальной онкологии методы активной иммунотерапии дают хорошие результаты для вирусиндуцированных опухолей и многих вызванных хим. канцерогенами опухолей. Особенно эффективны эти методы как профилактические меры, препятствующие появлению опухолей или их росту при трансплантации. В клин, онкологии еще не найдены методы активной иммунотерапии, вызывающие напряженный и стойкий иммунитет у больных к опухолевым клеткам; наблюдаемое иногда улучшение состояния больных носит временный характер.
Пассивная иммунотерапия включает способы увеличения гуморального иммунитета путем введения цитотоксических антител к опухолевым антигенам. Источником таких антител могут быть аллогенные или гетерогенные антисыворотки к специфическим опухолевым антигенам. Эффективность их применения ограничена в основном опухолями, обладающими большим количеством и высокой плотностью антигенов на клеточной мембране. Наиболее интересными в пассивной иммунотерапии представляются методы увеличения цитотоксического эффекта антител. Для этой цели очищенные иммуноглобулины, содержащие антитела к опухолевым антигенам, конъюгируются с токсичными для клеток веществами (радиоактивные изотопы, бактериальные токсины, хим. ингибиторы метаболизма и т. д.). В этом случае антитела, которые сами по себе не способны лизировать клетку, разрушают ее с помощью конъюгированных агентов. В клин, онкологии пассивная иммунотерапия практически не используется.
Адоптивная (воспринятая) иммунотерапия, в отличие от пассивной, позволяет увеличить иммунитет клеточного типа путем введения в организм иммунных к опухолевым антигенам лимфоцитов, взятых от донора, иммунизированного опухолевым материалом реципиента. Ввиду того что клеточный иммунитет играет основную роль в И. п., положительный эффект, получаемый при адоптивной иммунотерапии, значительно выше, чем при пассивной. Однако алло- или гетерогенные сенсибилизированные лимфоциты индуцируют иммунный ответ реципиента на антигены тканевой совместимости (см. Несовместимость иммунологическая) и, следовательно, не могут быть использованы для продолжительного лечения. Кроме того, среди донорских лимфоцитов могут присутствовать клетки, которые через нек-рое время после введения реципиенту начнут реагировать на нормальные антигены его тканей и вызовут губительную для организма реакцию «трансплантат против хозяина». Чтобы избежать подобных осложнений, иммунные лимфоциты предварительно подвергают облучению, а реципиенту вводят иммуно-депрессанты, подавляющие его собственную иммунную систему. В клинике адоптивная иммунотерапия используется крайне редко из-за отсутствия постоянного источника иммунных лимфоцитов, не содержащих сильных антигенов тканевой совместимости. Значительный интерес вызывает изучение индукции клеточного иммунитета фактором, выделенным из бесклеточного материала иммунных лимфоцитов («фактор переноса»). Этот фактор не обладает антигенными свойствами, но может индуцировать клеточный иммунитет в здоровом организме к тем антигенам, к к-рым были получены иммунные лимфоциты — доноры «фактора переноса».
В клинике сравнительно часто используется неспецифическая иммунотерапия. Методы этого вида терапии многообразны; большинство из них направлено на создание условий, при которых происходит неспецифическая активация всей иммунол, системы организма. Самым распространенным является стимуляция резистентности путем инъекций убитых или аттенуированных бацилл Кальметта — Герена. Эти бациллы, обладая сильной иммуногенностью, активируют все механизмы иммунитета, но гл. обр. клеточные. Клинический эффект неспецифической иммунотерапии изучается.
См. также Опухоли, иммунология.
Библиография: Говалло В. И. Иммунитет к трансплантатам и опухолям, Киев, 1977; Грунтенко Е. В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей, Новосибирск, 1977, библиогр.; Зильбер Л. А. и Абелев Г. И. Вирусология и иммунология рака, М., 1962, библиогр.; Иммунолюминесценция в медицине, под ред. E. Н. Левиной, с. 184, М., 1977; Clinical immunobiology, ed. by F. H. Bach a. R. A. Good, N. Y.— L., 1972; Conference on immunology of carcinogenesis, Washington, 1972; D e i с h-m a n G. I. Immunological aspects of carcinogenesis by deoxyribonucleic acid tumor viruses, Advanc, cancer res., ed. by G. Klein a. S. Weinhouse, v. 12, P. 101, N. Y.—L., 1969, bibliogr.; Hell-strom K. E. a. Hellstrom I. Cellular immunity against tumor antigens, ibid., p. 167; Immunobiology of the tumor-host relationship, ed. by R. T. Smith, a. M. Landy, N. Y., 1975; Lam on E. W. The immune response to virally determined tumor associated antigens, Biochim. biophys. Acta (Amst.), v. 355, p. 149, 1974, bibliogr.; Tumor associated embryonic antigens, Copenhagen, 1974, bibliogr.
Г. И. Абелев.