Модификация мРНК, ответственная за нецелевые эффекты, выявлена и исправлена

160

Исследователи обнаружили, что химическая модификация синтетической информационной РНК, используемой в терапии, может привести к тому, что клеточный механизм неправильно прочтет свои инструкции, что приведет к непредвиденным иммунным реакциям. Важно отметить, что они также нашли решение проблемы.

Информационная РНК, мРНК, сообщает клеткам организма, как вырабатывать определенный белок. Это также эффективный способ борьбы с болезнями, примером которого является его использование в вакцинах против SARS-CoV-2 и персонализированных вакцинах против рака.

МРНК-терапия возникла, когда биохимик Каталин Карико и иммунолог Дрю Вайсман обнаружили, что внесение тонких химических модификаций в основы – строительные блоки – синтетических мРНК может обойти некоторые иммунные защиты организма, позволяя терапевтическому средству проникнуть в клетку и оказать свое воздействие.

Теперь исследование, проведенное Отделением токсикологии Совета медицинских исследований (MRC) Кембриджского университета, обнаружило, что клеточный механизм, который «читает» мРНК, может давать сбои при столкновении с повторами определенной химической модификации, обычно встречающейся в терапевтических препаратах мРНК, что приводит к производство «нецелевых» белков, которые могут вызвать непреднамеренный иммунный ответ. И, что немаловажно, ученые нашли решение этой проблемы.

«Проблема безопасности будущих лекарств на основе мРНК заключается в том, что неправильно направленный иммунитет имеет огромный потенциал быть вредным, поэтому следует избегать нецелевых иммунных реакций», — сказал Джеймс Тавентиран, соавтор исследования. «Мы можем удалить код, подверженный ошибкам, из мРНК в вакцинах, чтобы организм вырабатывал нужные нам белки для иммунного ответа, не создавая при этом случайно и другие белки».

Механизм декодирования клетки называется рибосомой, и он отвечает за «чтение» генетического кода природных и синтетических мРНК для производства белков. Точное расположение рибосомы на мРНК имеет важное значение для создания правильных, то есть «целевых» белков, поскольку она считывает мРНК по три основания за раз, чтобы определить, какой белок будет добавлен в цепь следующим.

Таким образом, даже малейшее изменение в рибосоме может сильно исказить код и производимый белок.

Исследователи, которые сотрудничали с учеными из университетов Кента, Оксфорда и Ливерпуля, проверили наличие доказательств производства нецелевых белков у людей, получивших мРНК-вакцину Pfizer против SARS-CoV-2.

У одной трети из 21 пациента, участвовавшего в исследовании, они обнаружили непреднамеренный иммунный ответ, который не вызвал побочных эффектов, вызванный включением N1-метилпсевдуридина в мРНК. Модифицированная база была введена для повышения безопасности и эффективности вакцин против COVID-19.

Было замечено, что рибосома, столкнувшаяся с цепочкой этих модифицированных оснований, «проскальзывает» примерно в 10% случаев, вызывая неправильное считывание мРНК и образование нежелательных белков, чего было достаточно, чтобы вызвать иммунный ответ.

Удаление фрагментов N1-метилпсевдуридина из синтетической мРНК предотвратило продукцию нецелевых белков.

«Наша работа представляет собой как проблему, так и решение для этого нового типа медицины и является результатом важного сотрудничества между исследователями из разных дисциплин и слоев общества», — сказала Энн Уиллис, автор исследования. «Эти результаты могут быть быстро реализованы, чтобы предотвратить любые будущие проблемы с безопасностью и гарантировать, что новые методы лечения с помощью мРНК будут такими же безопасными и эффективными, как и вакцины против COVID-19».

Исследование было опубликовано в журнале Nature.

По теме