Многообещающий новый подход нацелен на агрессивный тип рака простаты

Исследователи раскрыли молекулярный механизм, вызывающий агрессивную форму рака предстательной железы, которая плохо поддается обычному лечению. Важно отметить, что они также определили лекарство, которое в настоящее время проходит клинические испытания, которое потенциально может его лечить.

Аденокарцинома, или железистый рак предстательной железы, является наиболее распространенным типом рака предстательной железы. Одним из методов лечения рака предстательной железы является гормональная терапия, блокирующая действие андрогенов в организме, что может помочь предотвратить рост раковых клеток предстательной железы.

Однако у некоторых мужчин лечение может привести к тому, что рак трансформируется в более агрессивную форму, называемую нейроэндокринным раком простаты (NEPC), наиболее смертельным раком простаты, который не поддается окончательному лечению.

В новом исследовании ученые из Мичиганского университета расширили свою предыдущую работу, в которой определили ключевой фактор роста клеток при раке предстательной железы и обнаружили путь, ведущий к развитию NEPC. Что еще более важно, они определили способ лечения.

Процесс, посредством которого аденокарциномы переходят в NEPC, известен как клональная пластичность, своего рода клеточное перепрограммирование, при котором клетки переходят с одного фиксированного пути на другой в обход терапии. Механизмы, управляющие наследственной пластичностью, не совсем понятны, но известно, что, как только это происходит, существует несколько вариантов лечения.

«Наша предыдущая работа показала, что примерно 15-20% пациентов, у которых опухоли начинают расти, несмотря на новые гормональные методы лечения, теряют программу аденокарциномы и приобретают другие признаки, в том числе нейроэндокринный рак простаты», — сказал Джоши Алумкал, автор исследования.

В предыдущей работе было установлено, что протеин-лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1) важна для выживания опухолей аденокарциномы простаты. В текущем исследовании ученые хотели выяснить, участвует ли LSD1 в NEPC.

Исследование тканей пациентов с метастатическим раком предстательной железы показало, что экспрессия LSD1 в опухолях NEPC выше, чем в опухолях аденокарциномы. Чтобы определить важность LSD1, исследователи удалили LSD1 из клеточных моделей NEPC и обнаружили, что клетки росли хуже, демонстрируя, что LSD1 необходим для выживания этих агрессивных клеток.

Затем они проверили, может ли блокирование взаимодействия LSD1 с другими белками подавлять его действие.

«В конце концов, мы обнаружили, что класс лекарств — аллостерических ингибиторов — которые блокируют белок-белковые взаимодействия, гораздо эффективнее останавливали LSD1 и замедляли рост раковых клеток», — сказал Анбарасу Кумарасвами, ведущий автор исследования.

Выяснение того, как работает LSD1, привело исследователей к выявлению ключевых генов и молекулярных путей, контролируемых LSD1 в NEPC. Они обнаружили, что LSD1 выключает ген TP53, который дает инструкции по созданию подавляющего опухоль белка p53. Если LSD1 ингибировался в моделях раковых клеток, p53 реактивировался, и рост опухоли подавлялся.

«То, что клеточные линии, лишенные p53, были менее чувствительны к ингибированию LSD1, дает нам четкое представление о важности реактивации p53 для противоопухолевых эффектов ингибирования LSD1», — сказал Джоши Алумкал.

Следующим шагом было проверить эффективность известного ингибитора LSD1. Исследователи использовали модели мышей для проверки эффективности секлидемстата, препарата, который в настоящее время проходит первую фазу клинических испытаний для лечения саркомы, рака, который начинается в костях и соединительной ткани.

В каждом случае препарат блокировал рост опухоли NEPC, а в некоторых опухолях наблюдалась полная регрессия.

Исследователи говорят, что их результаты предполагают потенциальное лечение пациентов с NEPC и другими видами рака.

«Тот факт, что найденное нами лекарство проходит клинические испытания, дает нам надежду на то, что в ближайшее время мы сможем разработать клинические испытания, нацеленные на LSD1 при агрессивном раке простаты», — сказал Джоши Алумкал. «Эти результаты также могут привести к более универсальному подходу к реактивации функции р53 при других видах рака».

Исследование было опубликовано в журнале JCI Insight.