Новый препарат нацелен на «неизлечимый» белок Паркинсона

Ученые создали препарат, который предотвращает выработку токсичного белка, связанного с болезнью Паркинсона, прежде чем разрушать механизм РНК, который его производит. Новый препарат может стать способом замедления или даже остановки прогрессирования заболевания.

В греческой мифологии Химера представляла собой огнедышащий гибрид, состоящий из различных частей животного, обычно изображаемый в виде льва с козлиной головой, выступающей из спины, и хвостом, заканчивающимся головой змеи.

Вдохновленные этим мифическим существом, исследователи из Института биомедицинских инноваций и технологий Скриппса при Университете Герберта Вертхайма во Флориде (UF Scripps) создали «двуглавый» препарат, который может эффективно лечить болезнь Паркинсона.

«Чтобы изменить течение этой болезни, нам необходимо устранить ее причину», — сказал Мэтью Дисней, автор исследования. «Для многих пациентов с болезнью Паркинсона этой очевидной причиной является накопление токсичного белка под названием альфа-синуклеин в нейронах и вокруг них».

Современные лекарства от Паркинсона заменяют дофамин, который истощается, поскольку нейроны, ответственные за выработку нейротрансмиттера, теряются из-за накопления альфа-синуклеина. Хотя лекарства улучшают качество жизни людей с болезнью Паркинсона, они лишь устраняют симптомы болезни.

Вместо облегчения симптомов исследователи хотели, чтобы их препарат воздействовал на токсичный белок альфа-синуклеин, лежащий в основе болезни Паркинсона. Это непростая задача, поскольку альфа-синуклеин считается «не поддающимся лечению» и представляет собой сложную мишень для лекарств из-за его неуправляемой, дезорганизованной формы и отсутствия структур, поддающихся лечению.

«В подобных ситуациях мы обнаружили, что нацеливание на РНК, необходимую для построения токсичного белка, может быть оптимальной стратегией для замедления или даже остановки прогрессирования заболевания», — сказал Мэтью Дисней.

Белки собираются в клетках организма посредством процесса, который включает в себя считывание и трансляцию гена, транспортировку этой информации из ядра клетки в ее цитоплазму через информационную РНК (мРНК) и рибосомы — клеточный механизм, ответственный за производство белков. Каждая рибосома состоит из двух субъединиц, которые замыкаются вокруг мРНК и перемещаются по ее длине, считывая «инструкции» по созданию белка.

Исследователи начали с синуклеозида-2.0, небольшой молекулы, которая связывается с участком мРНК альфа-синуклеина (SNCA), что сообщает рибосоме начать сборку белка.

Препарат ингибирует трансляцию альфа-синуклеина, предотвращая сборку рибосом на мРНК SNCA (это голова номер один). Небольшая РНК-связывающая молекула была преобразована в химеру, нацеленную на рибонуклеазу (RiboTAC), которая избирательно разрушает клеточную мРНК SNCA (голова номер два). Таким образом, реализуется двуглавый – химерный – эффект препарата.

Исследования секвенирования РНК и протеомики показали, что препарат, который исследователи назвали Syn-RiboTAC, снижает уровень белка в мРНК и восстанавливает экспрессию около 50% генов, которые были аномально экспрессированы в нейронах, продуцирующих дофамин, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), полученных от пациентов с болезнью Паркинсона.

«На моделях мышей с болезнью Паркинсона мы видим, что снижение альфа-синуклеина даже на 25% является терапевтически полезным», — сказал Юцюань Тонг, ведущий автор работы. «В исследованиях индуцированных нейронов пациентов с болезнью Паркинсона мы видим, что стратегия Syn-RiboTAC снижает выработку альфа-синуклеина примерно на 50%. Мы увидели, что добавление RiboTAC приводит к значительному увеличению эффективности».

Селективность препарата, которая важна для предотвращения нежелательных побочных эффектов, и его проникновение через гематоэнцефалический барьер были лучше, чем у других соединений, изученных исследователями. Они планируют усовершенствовать свой двуглавый препарат, чтобы улучшить его свойства, в том числе превратить его в биоактивное лекарство для перорального применения.

«Медицинская потребность в лечении, действительно изменяющем болезнь, значительна, и мы знаем, что пациенты ждут лучших вариантов», — сказал Мэтью Дисней. «Мы надеемся, что мы на пути к лучшим временам для людей, живущих с болезнью Паркинсона».

Исследование было опубликовано в журнале PNAS.