АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (латинский adrenalis — надпочечный и греческий mimētikos — подражающий, воспроизводящий) — химические соединения, действующие подобно адреналину. Эти средства называют также симптоматическими, так как под их влиянием в организме возникают явления, аналогичные эффектам возбуждения симпатических нервов.

В медицинской практике используются производные фенилалкиламинов, молекула которых состоит из фенольного ядра, соединенного алифатической цепочкой с аминогруппой (таблица).

Фармакологические свойства и активность адреномиметические средства можно изменить путем присоединения гидроксильных радикалов к ароматическому кольцу, алифатической группы и метильных радикалов к аминогруппе, а также увеличением числа углеродных атомов в алифатической цепи.

Адреномиметические средства делят на две группы: 1) Адреномиметические средства прямого действия — адреналин (см.), норадреналин (см.), мезатон (см.), фетанол (см.), изадрин (см.) и другое; 2) Адреномиметические средства непрямого действия — эфедрин (см.), фенамин (см.), нафтизин (см.), тирамин и другое. Некоторые фенилалкиламины прямого действия (адреналин, норадреналин, изадрин) в физиологических условиях являются адренергическими медиаторами, относящимися к группе пирокатехинов или катехоламинов. Механизм действия препаратов данной группы сводится к возбуждению постсинаптической мембраны адренергического синапса, возникающему в результате их непосредственного взаимодействия с адренореактивными системами (см.).

В соответствии с общепринятым делением адренорецепторов на α- и β-адренорецепторы адреномиметические средства делят на α-адреномиметики (норадреналин, мезатон, фетанол) и β-адреномиметики (изадрин). Адреналин взаимодействует как с α-, так и с β-адренорецепторами. Это разделение условно, так как подразумевает лишь преимущественное влияние средства на соответствующий тип адренорецептора, обусловленное в какой-то степени особенностями строения адреномиметических средств. Наибольшей α-адреномиметической активностью обладают соединения, имеющие замещенную группу NH2, например, норадреналин. Замена атома водорода аминогруппы одной метильной группой ослабляет α-адреномиметические свойства (мезатон) и способствует проявлению β-адреномиметической активности (адреналин). При замене атома водорода аминогруппы разветвленной углеродной цепочкой (изопропильной) соединение приобретает сильно выраженную β-адреномиметпческую активность (изадрин).

Исходя из современных представлений о строении адренорецепторов, можно считать, что активный комплекс адреномиметиков с α-адренореактивной системой образуется вследствие присоединения к ней маленькой катионной головки вещества (адреналин, норадреналин). Увеличение катионной головки адреномиметика путем замещения водорода (изадрин) мешает образованию прочной связи с α-адренорецептором и ведет к усилению β-адреномиметических свойств. Предполагается, что пирокатехиновое (катехоловое) ядро играет главную роль в возбуждении β-адренорецепторов [Белло (В. Belleau), 1963].

Адреномиметические средства непрямого действия оказывают влияние главным образом на пресинаптические структуры адренергических волокон, усиливая выделение в них естественных медиаторов — норадреналина и адреналина. Адреномиметическое действие этих препаратов обусловлено также их свойством уменьшать депонирование адреналина и норадреналина и угнетать активный обратный захват этих медиаторов пресинаптическими окончаниями адренергических нервов. Адреномиметические эффекты эфедрина, возможно, связаны частично и с его антимонаминоксидазной активностью. Метилирование β-углеродного атома алифатической цепочки обусловливает возбуждающее влияние эфедрина и особенно фенамина на центральную нервную систему. Все адреномиметические средства (за исключением изадрина) оказывают прессорное и сосудосуживающее действие при местном применении. По прессорной активности адреномиметические средства можно расположить в следующем порядке: норадреналин, адреналин, мезатон, фетанол, эфедрин, нафтизин. В прессорном действии большинства адреномиметических средств выделяют несколько фаз, которые особенно четко выражены у адреналина, норадреналина, меньше — у мезатона и фетанола и практически не выделяются у эфедрина и нафтизина. Первая фаза — резкое повышение артериального давления, которое при введении адреналина обусловлено усилением сердечной деятельности, а при введении норадреналина — резким сужением сосудов. Вторая фаза — уменьшение подъема или даже понижение артериального давления. Эта фаза непродолжительна и является следствием рефлекторной активации n. vagus. Вагусная фаза не всегда обнаруживается при введении мезатона и фетанола и совершенно не характерна для прессорного эффекта эфедрина. Третья фаза — хорошо выраженное и длительное повышение артериального давления, обусловленное резким сужением сосудов брюшной полости и кожи, в которых заложены преимущественно α-адренорецепторы. В прессорном действии адреналина выделяют также четвертую — депрессорную фазу, обусловленную расширением сосудов легких, скелетной мускулатуры, почек, головного мозга под влиянием возбуждения заложенных в них β-адренорецепторов. Депрессорный эффект адреналина без предшествующего повышения артериального давления можно получить на фоне действия α-адренолитических средств (см. Адренолитические средства).

Длительность прессорного действия адреномиметических средств зависит от быстроты их инактивации. Наиболее длительное повышение кровяного давления вызывает эфедрин, затем фетанол, мезатон, норадреналин и адреналин. Кратковременность действия адреналина и норадреналина объясняется их быстрой инактивацией. Введенный адреналин разрушается под влиянием катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) и превращается в метанефрин (около 70%), инактивируется путем окислительного дезаминирования при помогли монаминоксидазы (МАО) — примерно 20—25% — либо путем хиноидного окисления, конечным продуктом которого является адренохром (см. схему).

Адреномиметические средства, содержащие в своей молекуле только один гидроксильный радикал (мезатон, фетанол) или совсем не имеющие этих радикалов (эфедрин), оказывают более продолжительное действие по сравнению с остальными диоксипроизводными (адреналин, норадреналин, изадрин), так как медленно разрушаются КОМТ и меньше подвергаются хиноидному окислению. Кроме того, эфедрин благодаря наличию метального радикала при одном из атомов углерода в алифатической цепочке не поддается воздействию МАО.

Практически все адреномиметические средства оказывают стимулирующее влияние на сердце. Наряду с учащением сердечных сокращений и увеличением их интенсивности под влиянием адреномиметиков резко возрастает потребность сердечной мышцы в кислороде, нарушается углеводный и электролитный обмен в миокарде и создаются условия для возникновения аритмии. Наиболее выраженное кардиотоническое и аритмогенное действие оказывает адреналин.

Адреномиметические средства по-разному изменяют тонус гладкомышечных органов, что зависит от преимущественного влияния средства на тот или иной тип адренорецепторов и от физиологической функции возбужденного адренорецептора. Так, β-адреномиметик изадрин, α- и β-адреномиметик адреналин и адреномиметик непрямого действия эфедрин вызывают расширение бронхов. Наиболее сильное бронхорасширяющее действие оказывает изадрин. α-Адреномиметики (норадреналин, мезатон и фетанол) не вызывают бронхорасширяющего эффекта. Как β-, так и α-адреномиметики (адреналин, изадрин, эфедрин, норадреналин) тормозят перистальтику желудка и кишечника. Под влиянием адреномиметических средств, возбуждающих α-адренорецепторы, происходит сокращение мышц сфинктеров желудочно-кишечного тракта. Адреномиметические средства вызывают также расширение зрачка, сокращение селезенки и пиломоторных мышц. Под влиянием адреномиметических средств увеличивается содержание в крови глюкозы, жирных кислот (адреналин, норадреналин), возбуждается центральная нервная система (эфедрин, фенамин).

Наиболее часто адреномиметические средства применяют в качестве средств, повышающих артериальное давление. С этой целью их назначают при остром снижении артериального давления (коллапс), возникающем вследствие хирургических вмешательств, травм, отравлений, кровопотерь (норадреналин, адреналин, мезатон, фетанол, эфедрин). При этом следует помнить, что адреналин вызывает депрессорный эффект, поэтому в этом случае лучше использовать норадреналин, мезатон, фетанол пли применить адреналин в комбинации с мезатоном или эфедрином. Кроме того, при внутривенном введении адреналина могут возникнуть аритмии. Эфедрин как наиболее длительно действующий, хотя и менее активный по сравнению с другими адреномиметиками, препарат используют для предупреждения повторного резкого снижения артериального давления. Мезатон, фетанол, эфедрин применяют также при понижении артериального давления, которое сопутствует некоторым инфекционным заболеваниям, при нейро-циркуляторных и вегето-сосудистых дистониях.

Адреномиметические средства (адреналин, мезатон, фетанол) добавляют к растворам некоторых анестетиков, что приводит к пролонгированию их действия и уменьшению кровотечений. Мезатон и эфедрин применяют также при спинномозговой анестезии с целью профилактики снижения артериального давления.

Местное применение препаратов (смачивание тампонов) показано для остановки кровотечений и уменьшения воспалительных явлений при острых и хронических ринитах, синуситах, ларингитах, конъюнктивитах. С этой целью наиболее часто используют адреномиметические средства непрямого действия — эфедрин и нафтизин. Однако следует учитывать, что при длительном применении этих препаратов происходит ослабление эффекта вследствие тахифилаксии (см.), возникающей в результате истощения резервной фракции медиаторов в пресинаптических окончаниях. Поэтому через 5—7 дней применения препаратов необходимо сделать перерыв.

Адреномиметические средства широко применяют для лечения бронхиальной астмы (адреналин, изадрин, эфедрин), для купирования тяжелых затяжных приступов бронхоспазма и нетяжелых приступов бронхиальной астмы. Иногда адреномиметические средства используют при лечении аллергических заболеваний (сенная лихорадка, крапивница), миастений (эфедрин), при гипогликемической коме, вызванной передозировкой инсулина (адреналин).

Адреномиметические средства при длительном применении или передозировке вызывают побочные явления: стойкое повышение артериального давления, учащение сердцебиения, сменяющееся брадикардией, аритмии, которые наиболее часто возникают при применении адреналина и норадреналина. Длительное применение эфедрина может вызвать нервное возбуждение, бессонницу.

При внутривенном введении больших доз адреналина, норадреналина и мезатона может возникнуть острое отравление. При этом появляется сильное сердцебиение, одышка, спазм сосудов большого круга кровообращения, аритмии, в тяжелых случаях трепетание миокарда, отек легких, кровоизлияния в мозг. При остром отравлении эфедрином наряду с указанными явлениями отмечается психическое возбуждение, двигательное беспокойство, тремор конечностей, потоотделение, сыпь. Лечение отравлений: покой, вдыхание амилнитрнта, нитроглицерин 1—2 капли под язык, сосудорасширяющие препараты (папаверин, аминазин, эуфиллин), 10—20 мл 40% раствора глюкозы в вену, кровопускание, искусственное дыхание; при отеке легких — сердечные глнкозиды (строфантин); при остром отравлении эфедрином показаны барбитураты. Хроническое отравление адреномиметическими средствами (по данным эксперимента) сопровождается дегенеративными изменениями стенок сосудов и миокарда.

Адреномиметические средства противопоказаны при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, склонности к спазмам сосудов, тяжелых органических заболеваниях сердца, гнпертиреозе, диабете, беременности. Введение норадреналина и адреналина противопоказано при фторотановом, циклопропановом и хлороформном наркозах. Людям пожилого возраста и больным, страдающим бессонницей, адреномиметические средства следует назначать с осторожностью.

Библиография: Биогенные амины в клинике, под ред. В. В. Меньшикова, М., 1970; Матлина Э. Ш. и Меньшиков В. В. Клиническая биохимия катехоламинов, М., 1967; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, М., 1972; Ahlquist R. P. Adrenergic drugs, в кн. rPharmacol. in Med., ed. by V. A. Drill, p. 378, N. Y. a. o., 1958; Belleau B. An analysis of drug-receptor interactions, Proc. first int. pliarmacol. meeting, v. 7, p. 75, Oxford a. o., 1963, bibliogr.; Ehrenpreis S., Fleisсh J. H. a. Mittag T. W. Approaches to the molecular nature of pharmacological receptors, Pharmacol. Rev., v. 21, p. 131, 1969, bibliogr.; Pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Oilman, N. Y., 1970.

Ю. Д. Игнатов.