Блокирование метаболических эффектов ожирения потенциально предотвращает диабет
Ученые из Исследовательского института Скриппса провели последние несколько лет, изучая многообещающий, но проблематичный сигнальный путь, который, по их мнению, может быть нацелен на профилактику диабета 2 типа. Теперь команда продемонстрировала, как этот путь можно временно активировать для улучшения метаболического здоровья мышей с ожирением, блокируя пагубные последствия диеты с высоким содержанием жиров.
Миллионы человек страдают от диабета 2 типа, при этом заболевание обусловлено главным образом неправильным питанием и малоподвижным образом жизни.
Это вызывает постоянно высокий уровень сахара в крови, который со временем ставит под угрозу производство бета-клеток в поджелудочной железе и, в свою очередь, способность инсулина помогать организму перерабатывать глюкозу. Как только это происходит, диабет 2 типа увеличивает риск сердечных заболеваний и инсульта, наряду с другими проблемами со здоровьем.
Команда Исследовательского института Скриппса искала новые способы вмешательства в эту опасную цепочку событий и исследовала сигнальный путь, который включает пару белков, называемых IRE1 и XBP1.
Клеточный стресс, вызванный ожирением, может привести к тому, что IRE1 активирует XBP1, который затем активирует набор генов, многие из которых являются метаболическими генами, в качестве защитной реакции.
Предыдущие исследования показали, что эти клеточные стрессы, связанные с ожирением, могут способствовать развитию диабета, и что активность этого пути может защитить печень и жировые клетки в краткосрочной перспективе.
Но воздействовать на этот путь с помощью лекарств не так просто, поскольку его постоянная активация приводит к воспалению и повреждению клеток, что в конечном итоге приводит к еще худшим последствиям для метаболического здоровья.
«Передача сигналов IRE1/XBP1s является реакцией на клеточный стресс, и ее постоянная активация, по сути, сообщает клетке, что стресс не может быть разрешен, поэтому клетка фактически убивает себя», — сказал Люк Уайзман, который руководил исследованием.
Теперь ученые добились успеха, используя экспериментальное соединение, с которым они работали в течение нескольких лет. Его назвали IXA4 и обнаружили, что исследователи могут использовать его, чтобы активировать путь, но только на несколько часов, оставляя его выключенным в остальное время.
Это было продемонстрировано на мышах с ожирением, которых кормили высококалорийной диетой с высоким содержанием жиров, и команда обнаружила, что после восьми недель лечения у грызунов улучшился метаболизм глюкозы и активность инсулина по сравнению с контрольной группой.
У них также было меньше накопления жира и воспаления в печени, а также не было потери клеток, вырабатывающих инсулин, в поджелудочной железе.
«Это первый случай, когда кто-либо продемонстрировал, что небольшая молекула, активирующая этот путь таким образом, работает для лечения болезней у живых животных», — сказал Энрике Саез, соавтор исследования.
Хотя лечение привело к «значительному общему улучшению метаболического здоровья», ученые отмечают, что оно может воздействовать только на ограниченное количество тканей, включая печень и поджелудочную железу.
В настоящее время они работают над разработкой других соединений, которые могут оказывать аналогичное воздействие на более широкий спектр клеток, чтобы лечить более широкий спектр состояний.
«Мы также продолжаем работать с IXA4 в качестве потенциального средства для лечения других метаболических нарушений, таких как жировая болезнь печени», — говорят ученые.
Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.