ЭНЗИМОПЕНИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

ЭНЗИМОПЕНИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ (энзим[ы] + греческий penia бедность, недостаток; анемия) — групповое название преимущественно гемолитических анемий, возникающих в результате наследственной недостаточности определенных ферментов эритроцитов.

Энзимопеническая анемия наблюдается при нарушении метаболизма глутатиона (см.) в результате недостаточности ферментов глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы, фосфоглюконатдегидрогеназы, глутатионсинтетазы, альфа-глутамилцистеинсинтетазы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы; при нарушении активности ферментов гликолиза (см.) — гексокиназы, глюкозофосфат-изомеразы, фосфофруктокиназы, фруктозобис — фосфатальдолазы, триозофосфатизо-меразы, фосфоглицераткиназы, пируваткиназы, фосфоглицерат-фосфомутазы; при нарушении метаболизма нуклеотидов (см. Нуклеиновые кислоты) в результате пониженной активности аденилаткиназы, пиримидин – 5-нуклеотиднуклеозидазы, аденозинтрифосфатазы и рибокиназы.

Этиология и патогенез

Наиболее распространена энзимопеническая анемия, обусловленная недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы в эритроцитах. По данным экспертов ВОЗ (1973), наследственная недостаточность глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы присуща, по меньшей мере, 300 млн. людей, относящихся к различным этническим группам, живущим преимущественно в эндемичных по малярии (в прошлом или в настоящее время) зонах. Сочетанием малярии как фактора отбора и эндогамии (кровнородственных браков) в условиях изолятов (см.) обусловлен факт чрезвычайного распространения лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы среди некоторых этнических групп Среднего и Ближнего Востока. В СССР зарегистрированы лица с недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы в ряде районов Средней Азии и Закавказья, особенно в Азербайджане, где раньше была распространена малярия. Недостаточность глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы эритроцитов наследуется по сцепленному с полом (с X-хромосомой) типу. В соответствии с этим клиническими проявлениями недостаточности глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы наблюдаются преимущественно у мужчин-гемизигот, то есть у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее X-хромосомой, и у женщин-гомозигот (по аномальной X-хромосоме). У женщин-гетерозигот активность глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы эритроцитов зависит от соотношения нормальных эритроцитов и эритроцитов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы. В настоящее время описано свыше 250 вариантов недостаточности глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы, включая 23 варианта, открытые в СССР. Идентификация их основана на следующих критериях: активности фермента в гемолизате, электрофоретической подвижности в геле, константе Михаэлиса (K_m), термостабильности, способности окислять 2-дезоксиглюкозо-6-фосфат, оптимуме pH. За нормальную (100%) активность глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы принимают активность В⁺ варианта глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы (средиземноморский вариант). Аномальные варианты В^– и А^– характеризуются пониженной активностью (5—10%) или отсутствием активности глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы; средиземноморский вариант В^– отличается от африканского варианта А^– более широким спектром потенциально гемолитических агентов (лекарственных средств), провоцирующих гемолиз у лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

В соответствии с активностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы в эритроцитах и клин, проявлениями гемизиготного носительства аномалии, варианты глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы разделяют на 5 классов. Первый класс — варианты, обусловливающие хроническую гемолитическую анемию независимо от активности фермента; второй класс — варианты с активностью фермента 0—10% от нормы, при которых наблюдаются лекарственно индуцированные кризы и фавизм (см.); третий класс — варианты с активностью фермента 10—60% от нормы, при которых возможны лекарственно индуцированные гемолитические кризы; четвертый класс — варианты с нормальной или близкой к норме (60— 120%) активностью фермента без клинических проявлений; пятый класс — варианты с высокой активностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы. Изменения функциональных свойств фермента рассматривают как проявление мутации структурного гена, контролирующего синтез глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы, в результате чего образуется аномальный, неактивный вариант этого фермента. Ключевая роль глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы состоит в участии ее в восстановлении НАДФ, обеспечивающего регенерацию глутатиона в эритроцитах (см. Глутатион). Восстановленный глутатион предохраняет эритроциты от распада при контакте с оксидантами (в том числе лекарственными веществами). В наст, время известно св. 40 видов лекарственных средств, провоцирующих гемолиз у лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы. К ним относятся противомалярийные средства (см.); сульфаниламиды, за исключением фталазола, сульгина (см. Сульфаниламидные препараты); сульфоны; нитрофураны (см.); противотуберкулезные средства с туберкулостатической активностью (см. Противотуберкулезные средства); антибиотики — стрептомицин, левомицетин, амфотерицин В (см. Антибиотики); аналгезирующие средства (см.), а также жаропонижающие средства (см.); витамины C и K, миарсенол, нитроглицерин, невиграмон, димеркапрол, 5-НОК, L-ДОФА, колхицин, метиленовый синий. Эти средства у лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы снижают содержание глутатиона в эритроцитах, тем самым способствуя возникновению острого внутрисосудистого гемолиза.

Гемолиз может возникнуть также у лиц с генетически обусловленной недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы в эритроцитах при употреблении в пищу конских бобов Vicia faba или вдыханий их цветочной пыльцы (см. Фавизм). Гемолиз у таких лиц может быть индуцирован эндогенными интоксикациями, например диабетическим ацидозом (см. Диабет сахарный), гепатаргией (см.), токсикозом беременных (см.); он может быть спровоцирован введением вакцины, а также интеркуррентной бактериальной (кишечная палочка, протей, сальмонеллы, микобактерии туберкулеза), риккетсиозной или вирусной инфекцией. Острый гемолиз при вирусном гепатите связан, по-видимому, как с непосредственным воздействием вируса на мембрану эритроцитов, так и с нарушением функции печени, ведущим к ацидозу, что у лиц с недостаточностью фермента может привести к массивному лизису эритроцитов. Между степенью дефицита фермента и гемолитическими проявлениями не существует строгой корреляции; это объясняется тем, что данные о сниженной активности фермента, получаемые in vitro, не отражают его кинетических свойств, проявляющихся in vivo при поступлении в организм гемолитического агента.

При недостаточности пируваткиназы решающую роль в патогенезе гемолиза играет нарушение синтеза АТФ, являющегося основным источником энергии, необходимой эритроцитам для осуществления кислородно-транспортной функции. Эритроциты с недостаточностью пируваткиназы подвергаются секвестрации и фагоцитируются селезеночными макрофагами.

Патологическая анатомия

При морфологическом исследовании выявляют изменения, характерные для гемолитической анемии (см.), желтухи (см.), увеличение селезенки, печени, гемосидероз (см.) органов и тканей.

Клиническая картина

Клиническая картина разнообразна: наблюдаются бессимптомные формы и формы, характеризующиеся широким спектром патологических состояний (от минимального гемолиза до тяжелого гемолитического криза). Выделяют следующие клинические формы энзимопенической анемии: острый внутрисосудистый гемолиз; фавизм (см.); острую гемолитическую болезнь новорожденных, не связанную с групповой и резус-несовместимостью или с гемоглобинопатией (см.), осложняющуюся иногда так называемой ядерной желтухой (поражением черепно-мозговых нервов); наследственную хроническую (несфероцитарную) гемолитическую анемию.

Острый внутрисосудистый гемолиз в тяжелых случаях протекает с картиной гемоглобинурийной (черноводной) лихорадки, которая клинически проявляется внезапным ознобом, повышением температуры тела, головной болью, рвотой. Основными симптомами при этом являются выраженная гемоглобинемия (см.), неконъюгированная гипербилирубинемия (см.), гемоглобинурия (см.), выраженная анемия с гиперретикулоцитозом, нормобластемией, тельцами Гейнца и базофильной пунктацией в эритроцитах (см. Эритроциты), нейтрофильным гиперлейкоцитозом (см. Лейкоцитоз), иногда с лейкемоидной реакцией (см. Лейкемоидные реакции). В костном мозге отмечается реактивный эритробластоз, эритрофагоцитоз. Особенность гемолиза, вызванного лекарственными средствами, заключается в его самоограничении, то есть внезапном прекращении на 7—12-й день (даже в случае продолжения или возобновления приема того же лекарственного средства), что объясняется поступлением в кровяное русло на смену распавшейся популяции эритроцитов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы новой, устойчивой к действию лекарственных средств популяции эритроцитов с нормальной активностью фермента. При благоприятном исходе наступает выздоровление с нормализацией картины крови. В ряде случаев постоянно или периодически отмечаются симптомы минимального гемолиза. В наиболее тяжелых случаях вследствие обструкции нефронов кровяным детритом и отложения гемосидерина в канальцах почек развивается анурия (см.) с уремией (см.), что приводит к летальному исходу.

Острая гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы, чаще всего провоцируется приемом беременной или кормящей матерью лекарственных средств с потенциально гемолитическим действием; по клинической картине она не отличается от гемолитической болезни новорожденных, связанной с несовместимостью крови матери и плода по резус-фактору или группе крови; она характеризуется желтушностью кожи и слизистых оболочек, увеличением печени и селезенки, изменениями в крови (см. Гемолитическая болезнь новорожденных).

Наследственная хроническая (несфероцитарная) гемолитическая анемия сравнительно редко встречается у носителей некоторых аномальных вариантов глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы. Она наблюдается (по данным статистики, примерно у 5 на 100 000 новорожденных) при недостаточности пируваткиназы, чаще у гомозигот (при аутосомно-рецессивном типе наследования), реже у гетерозигот (при аутосомно-доминантном типе наследования). Заболевание может проявиться с самого рождения, с первых месяцев или первых лет жизни. При этом отмечается бледность с желтушным оттенком кожи и слизистых оболочек, увеличение селезенки, реже печени. Анемия носит нормохромный макроцитарный характер, содержание в крови ретикулоцитов увеличено при нормальной или повышенной осмотической резистентности эритроцитов; характерна повышенная неконъюгированная билирубинемия. Течение болезни может обостриться в связи с гемолитическими кризами, обусловленными приемом лекарственных средств или интеркуррентной инфекцией. Нередким осложнением является калькулезный (вследствие образования пигментных камней) холецистит (см.).

Диагноз

Диагноз устанавливают на основании анамнеза (с учетом этнической принадлежности больного), клинической картины и результатов лабораторных исследований.

Лечение

Лечение острого гемолитическога криза направлено на купирование гемолиза, предотвращение и ликвидацию шока (см.) и анурии. С этой целью производят внутривенные инфузии полиглюкина, декстрана, поливинилпирролидона, а также бикарбоната натрия или молочнокислого натрия. Показаны сердечно-сосудистые средства, осмотические диуретики, преднизолон; при почечной недостаточности (азотемии) производят гемодиализ (см.). При тяжелой гемолитической анемии необходимы трансфузии отмытых и размороженных (после криоконсервации) эритроцитов (см. Переливание крови, Эритроцитная масса). При минимальном гемолизе назначают антиоксиданты — витамин E (эревит), рибофлавин. При острой гемолитической болезни новорожденных производят обменное переливание крови (см.). При наследственной хронической (несфероцитарной) гемолитической анемии с преимущественной секвестрацией эритроцитов в селезенке эффективна спленэктомия (см.).

Прогноз и Профилактика

Прогноз при остром гемолитическом кризе определяется массивностью гемолиза, функциональным состоянием почек, своевременностью и эффективностью лечения. В случаях, осложненных анурией с развитием почечной недостаточности, прогноз неблагоприятный.

Профилактика острого гемолитического криза заключается в строгом соблюдении лицами с недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы абсолютного отказа от приема потенциально гемолитических средств. Противопоказаны прививки, а также донорство (во избежание распада популяции эритроцитов с недостаточностью фермента в организме реципиента).

См. также Гемолитическая анемия.

Библиогр.: Алексеев Г. А. и Берлинер Г. Б. Гемоглобинурии, с. 15, М., 1972; Алексеев Г. А., Идельсон Л. И. и Жуковская Е. Д. Острая лекарственная гемолитическая анемия у лиц с врожденной недостаточностью в эритроцитах дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата, Тер. арх., т. 38, № 8, с. 52, 1966; Бойтлер Э. Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия, пер. с англ., М., 1981; Воронов А. А. и др. Некоторые закономерности распространения дефицита фермента Г6ФД в Закавказье, в кн.: Болезни тропиков и субтропиков, под ред. А. Я. Лысенко, с. 66, М., 1976; Краснопольская К. Д. и Шатская Т. Л. Генетическая гетерогенность эритроцитарных ферментопатий, в кн.: Прогресс в мед. генетике, под ред.Н. П. Бочкова, с. 37, М., 1978; Левин Г. С. и др. Распространение гемоглобинопатий и дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов среди жителей некоторых областей Узбекской ССР, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 19, № 10, с. 26, 1974; Наследственные анемии и гемоглобинопатии, под ред. Ю. Н. Токарева и др., с. 92, М., 1983; Стандартизация методов исследования глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, Доклад научной группы ВОЗ, пер. с англ., Женева, 1968; Beutler E., Dem R. J. а. Alving A. S. Hemolytic effect of primaquine, study of primaquine — sensitive erythrocytes, J. Lab. clin. Med., v. 44, p. 177, 1954; Zanella A. a. o. Membrane abnormalities of pyruvate kinase deficient red cells, Brit. J. Haemat., v. 42, p. 101, 1979.

Г. А. Алексеев.