ПРОИНСУЛИН

ПРОИНСУЛИН — биосинтетический предшественник (прогормон) инсулина, синтезирующийся в бета-клетках панкреатических островков — insulae pancreaticae (островков Лангерганса).

Схематическое изображение молекулы проинсулина: а — молекула инсулина, состоящая из двух цепей; б — С-пептид; 1 — дипептид аргиниларгинин, 2 — дипептид аргиниллизин.

В 1969 г. Стайнер (D. F. Steiner) выделил прогормон инсулина (см.) и назвал его проинсулином. Изучение хим. природы П. показало, что он является полипептидом, состоящим из 80—82 аминокислотных остатков, с мол. весом (массой) ок. 10 000. Молекула П. представляет собой молекулу инсулина, COOH-конец В-цепи к-рой соединен с NH₂-концом А-цепи через дипептиды аргиниларгинин и аргиниллизин, принадлежащие так наз. С-пептиду (рис.).

Число аминокислотных остатков в С-пептидах проинсулинов животных разных видов и человека варьирует от 27 до 32. С-пептиды проинсулинов быка, крысы, свиньи и человека различаются значительно больше, чем молекулы соответствующих инсулинов. Так, если инсулины быка и свиньи отличаются друг от друга только по 3 аминокислотным остаткам, то С-пептиды проинсулинов этих же видов — по 11 аминокислотным остаткам. Однако концевые аминокислоты всех С-пептидов независимо от вида одинаковы и являются местом приложения действия протеолитических ферментов, поэтому механизм превращения П. в инсулин под действием протеаз всегда одинаков и не зависит от видовых различий в молекулах П. С-пептид играет важную роль в формировании конформации молекулы П., необходимой для образования молекулы инсулина. Появление свободного С-пептида в крови позволяет в какой-то мере судить об интенсивности превращения П. в инсулин и соответственно — о функциональном состоянии островкового аппарата поджелудочной железы (см.).

Местом синтеза П. являются микросомы бета-клеток панкреатических островков. Сборка молекулы П. происходит в эндоплазматической сети. С рибосом транслируется молекула препроинсулина, содержащая на 14—20 аминокислотных остатков больше, чем молекула П. Это — так наз. сигнальный пептид, который обеспечивает перенос П. через микросомную мембрану рибосомно-мембранного комплекса во внутриклеточное пространство. Там сигнальный пептид отщепляется, и молеку ла П. переходит в аппарат Гольджи (пластинчатый комплекс), от к-рого отделяются секреторные гранулы, содержащие П. и ферменты, участвующие в превращении П. в инсулин (см. Гольджи комплекс).

Превращение П. в инсулин происходит в несколько стадий при участии эндо- и экзопептидаз (см. Пептид-гидролазы). В результате ограниченного протеолиза образуется промежуточная форма П., где С-пептид отделен только с NH₂-конца А-цепи инсулина, это — интермедиат-I, затем С-пептид отделяется от COOH-конца В-цепи инсулина. При определенных условиях С-пептид может отделиться только в этой точке, и тогда в крови появляется так наз. интермедиат-II, который представляет собой молекулу инсулина, соединенную с С-пептидом через NH₂-конец А-цепи инсулина. Интермедиаты I и II обладают разной биол. активностью. Полноценная молекула инсулина образуется после протеолитического отщепления С-пептида и соединительных дипептидов, которые могут быть гидролизованы до свободных аминокислот — аргинина и лизина. Нарушение процессов превращения П. в инсулин может привести к изменению соотношения между П., его промежуточными формами и инсулином, выходу П. и его промежуточных форм в кровь и, соответственно, нарушениям в обмене веществ.

Биол. активность П. изучена недостаточно. Известно, что П. и его промежуточные формы в отношении утилизации глюкозы менее активны, чем инсулин. Отмечено низкое сродство П. к рецепторам, специфически связывающим инсулин. Обнаружено, что П. реагирует с антителами к инсулину. С-пептид также обладает хорошо выраженными иммунными свойствами, что используется при приготовлении радиоиммунологических наборов для определения количества C-пептида в сыворотке крови.

Для определения П. применяют хроматографию (см.) на ДЭ-целлюлозе и более информативный — ферментативный метод с использованием инсулинспецифической протеазы. Этот фермент расщепляет молекулу инсулина за определенное время, но не действует в течение этого же времени на молекулу П., после чего П. может быть определен радиоиммунологическими методами.

При ряде патол. состояний секреция II. и количество его в крови могут изменяться по сравнению с нормой (5—10% от содержания в крови инсулина). Клин, картина в этих случаях зависит от того, какая промежуточная форма П. поступила в кровь. Секреция промежуточных форм П. может привести к гипогликемии (см.), т. к. интермедиаты I и II обладают определенной инсулиноподобной биол, активностью. При секреции в кровь непревращенного П. содержание глюкозы в крови может значительно повышаться (см. Гипергликемия).

Содержание П. в крови повышено при некоторых видах инсулом (см.), у больных сахарным диабетом (см. Диабет сахарный) на определенных стадиях заболевания, при панкреатитах (см. Панкреатит) в тех случаях, когда воспалительный процесс захватывает и эндокринную ткань поджелудочной железы.

В качестве лекарственного средства П. не применяют.

Библиография: Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдае-ва, с. 93, М., 1976; Cuatrecasas Р. Membrane receptors and hormone action, Advanc. Protein Chem., v. 30, p. 251, 1976; Staroseltzeva L. K. ‘Enzymic transformation of proinsulin, Ergebn. exp. Med., v. 28, p. 63, 1978; Steiner D. F. Proinsulin and the biosynthesis of insulin, New Engl. J. Med., v. 280, p. 1106, 1969.

Л. К. Старосельцева.