СТРЕПТОМИЦИНЫ

СТРЕПТОМИЦИНЫ — антибиотики группы аминогликозидов, продуцируемые актиномицетами видов Streptomyces.

Первый из антибиотиков данной группы — стрептомицин был выделен С. Я. Ваксманом и сотр. в конце 1943 г. В 1946 г. путем каталитического восстановления стрептомицина был получен дигидрострептомицин. В дальнейшем было установлено, что дигидрострептомицин образуют актиномицеты вида Str. humidus. Суммарная формула стрептомицина сульфата (C₂₁H₃₉O₁₂N₇)₂-3H₂SO₄, молекулярный вес (масса) 728,7. Суммарная формула дигидрострептомицина сульфата (C₂₁H₄₁N₇O₁₂)₂•3H₂SO₄, молекулярный вес 730,7.

Стрептомицин — органическое основание, молекула к-рого состоит из трех гликозидов: стрептидина (аминоциклитола), стрептозы и N-метил-L-глюкозамина (два последних составляют стрептобиозамин). В молекуле стрептомицина стрептобиозамин связан через атом кислорода с 4-м углеродным атомом стрептидина. В молекулу стрептидина входят две основные гуаниновые группы, определяющие ототоксичность антибиотика, а в метилглюкозамин — метиленаминная группа.

Дигидрострептомицин отличается от стрептомицина отсутствием альдегидной группы, к-рая преобразуется в оксиметильную при восстановлении стрептомицина. Оба антибиотика легко образуют соли.

В мед. практике применяют стрептомицина сульфат, стрептосульмицина сульфат (натрий бисульфитное производное стрептомицина), хлор-кальциевый комплекс стрептомицина (двойная соль кальция хлорида и стрептомицина гидрохлорида) и др. Дигидрострептомицин наиболее часто используют в виде парааминосалициловой соли — пасомицина.

Стрептомицин и дигидрострептомицин хорошо растворимы в воде, в р-рах новокаина, значительно меньше в органических растворителях. Р-ры стрептомицина и дигидрострептомицина сохраняют активность при pH 4,0—7,0 и t° 28° в течение 2 мес., а при t° 4° — свыше 3 мес.

Стрептомицин и дигидрострептомицин обладают широким спектром антибактериального действия (табл.). В концентрациях менее 10 мкг/мл эти антибиотики подавляют рост большинства штаммов Brucella, Mycobacterium, Yersinia, Escherichia, Proteus, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Staphylococcus и др.; высокочувствительна к ним Klebsiella pneumoniae, менее чувствительны представители Corynebacte-rium, Enterobacter, Streptococcus и др. Подавление роста большинства штаммов этих микроорганизмов наблюдается при концентрациях 10— 100 мкг/мл. Среди представителей рода Pseudomonas встречаются отдельные чувствительные к С. штаммы, но в целом большинство представителей данного рода устойчивы к их действию. С. неактивны в отношении анаэробов, грибков, простейших, риккетсий и вирусов. Штаммы микроорганизмов, для к-рых значения минимальной подавляющей концентрации С. превышают 15 мкг/мл, расцениваются как устойчивые.

В отличие от пенициллинов (см.) стрептомицины активны в отношении не только размножающихся микробов, но и находящихся в стадии покоя, обладают бактерицидным действием, подавляют размножение лишь внеклеточно расположенных возбудителей. Серьезной проблемой является быстрое появление стрептомициноустойчивых штаммов бактерий (у быстро размножающихся микробов устойчивость может возникнуть в течение нескольких дней). Устойчивость к стрептомицину сопровождается полной перекрестной устойчивостью к дигидрострептомицину (см. Лекарственная устойчивость микроорганизмов).

При лечении туберкулеза устойчивость к стрептомицину развивается медленнее вследствие длительного периода генерации микобактерий, нередко спустя несколько недель после начала лечения. У больных* леченных только стрептомицином, в течение 100—120 дней устойчивыми к антибиотику становится 70—80% выделенных микобактерий. Широкое распространение устойчивых бактерий связано с селекцией первично резистентных штаммов, постепенно вытесняющих чувствительные к антибиотику особи. Устойчивость к стрептомицину обусловлена инактивацией антибиотика специфическими ферментами (аденилирующими или фосфорилирующими стрептомицин), продуцируемыми устойчивыми клетками (образование этих ферментов детерминируется плазмидными генами); подавлением связывания антибиотика рибосомами или нарушением проницаемости клеточной мембраны (два последних механизма имеют меньшее значение). Замедлить или преодолеть развитие устойчивости микобактерий к стрептомицину удается при сочетанном применении его с другими туберку-лостатиками (ПАСК, фтивазидом и др.). Целесообразно также чередование его с другими противотуберкулезными антибиотиками — флоримицином (см.), канамицином (см.). Синергидной в отношении большинства штаммов энтерококков является комбинация стрептомицина с пенициллином.

Широкое применение стрептомицина, в т. ч. в комбинации с пенициллином, привело к значительному распространению устойчивых к его действию микроорганизмов различных видов. В зависимости от источника выделения среди клин, штаммов эшерихий обнаруживается 50—75% стрептомициноустойчивых культур; среди стафилококков — 55—80%, микробов группы клеб-сиелла — энтеробактер— 60—85%, псевдомонад — 75—95%, протеев — 60—80%, стрептококков, в т. ч. фекальных,— 80—100%.

Вследствие частого выделения устойчивых грамположительных и грамотрицательных бактерий стрептомицин при инфекциях, вызываемых этими возбудителями, практически не применяется, его заменили другими антибиотиками широкого спектра действия.

В основе механизма антибактериального действия стрептомицина лежит подавление синтеза белка; он связывается с 30S-субъединицей рибосом микробной клетки, предотвращая взаимодействие РНК с рибосомами. Искажение считывания генетического кода на стадии трансляции сопровождается включением в синтезируемый полипептид «чужой» для имеющихся в матрице кодонов аминокислоты.

Препараты С. вводят парентерально. Для введения в спинномозговой канал применяют только хлоркальциевый комплекс стрептомицина. В связи с плохой всасываемостью из жел.-киш. тракта стрептомицин назначают внутрь только при кишечных инфекциях.

При внутримышечном введении стрептомицин быстро всасывается; пик концентрации в крови отмечают обычно через 1—2 часа после инъекции препарата. При введении стрептомицина в обычных дозах концентрация антибиотика в сыворотке крови возрастает пропорционально увеличению дозы. При парентеральном введении стрептомицин обнаруживается в перитонеальной и плевральной жидкостях, стекловидном теле, желчи, моче; в обычных условиях практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация антибиотика в цереброспинальной жидкости при парентеральном введении составляет не более 2—3% от содержания антибиотика в сыворотке крови; при менингите стрептомицин проникает в спинномозговой канал в больших количествах (10—20% от содержания в крови), концентрация антибиотика находится в определенной зависимости от степени воспалительного процесса в мозговых оболочках. В больших количествах стрептомицин обнаруживается в плевральной полости, особенно при острых воспалительных процессах (до 50% от содержания в крови). При хронических нагноительных процессах (эмпиема плевры) условия диффузии затрудняются и терапевтический эффект достигается лишь при внутриплевральном введении антибиотика после предварительного отсасывания содержимого плевральной полости. В полости перикарда и в синовиальной жидкости концентрация его обычно составляет 20—30% от содержания в крови. В перитонеальной жидкости при перитоните стрептомицин обнаруживается в особенно высоких концентрациях (50—100% от содержания в крови). Стрептомицин легко проходит через плаценту, концентрация антибиотика в крови пупочной вены и в амниотической жидкости достигает почти 50% от его содержания в крови матери; в грудном молоке может содержаться до 100% от содержания антибиотика в крови. Концентрация стрептомицина в большинстве органов и тканей превышает его содержание в крови. В наибольшем количестве он содержится в почках, в несколько меньшем — в легких, сердечной мышце, практически не обнаруживается в мозге, селезенке, лимф, узлах, костной ткани. При нормальной функции печени в высоких концентрациях (почти в 2 раза превышающих содержание в крови) стрептомицин обнаруживается в желчи печеночных ходов. При холецистите содержание его в желчном пузыре составляет 70—80% от содержания в крови.

Стрептомицин быстро выводится из организма, не накапливаясь, при нормальной функции почек, даже после повторного введения в больших дозах. Основное количество введенного внутримышечно антибиотика (50—60%) выводится с мочой в течение 12—24 час. путем клубочковой фильтрации, около половины выделяемого с мочой стрептомицина — в течение первых 2—3 час. При этом концентрация антибиотика в моче в зависимости от введенной дозы колеблется в пределах 200—1000 мкг/мл. При нарушении выделительной функции почек выделение стрептомицина замедляется. У больных с анурией время снижения концентрации антибиотика в в крови на 50% удлиняется до 110 час. В этих условиях в связи с накоплением антибиотика в организме даже небольшие дозы препарата могут вызвать тяжелые нейротоксические и нефротоксические реакции. Фармакокинетика дигидрострептомицина такая же, как у стрептомицина.

Применение стрептомицинов в клинике

Наиболее часто применяется стрептомицина сульфат. Он является основным противотуберкулезным препаратом и используется при всех формах туберкулеза легких (инфильтративно-деструктивном, гематогенно-диссеминированном, туберкулезной пневмонии и др.), туберкулезе лимф, узлов, гортани, трахеи, бронхов, кишечника, мочеполовых органов, серозных оболочек, костей, суставов, глаз, кожи. Стрептомицина сульфат применяют также при лечении туляремии, чумы, бруцеллеза, бактериального эндокардита, перитонита, инфекции мочевых путей, кишечных инфекций и других заболеваний, вызываемых чувствительными к нему возбудителями. В связи с быстрым возникновением устойчивости рекомендуется в процессе лечения повторно определять чувствительность возбудителей к антибиотику. У ранее леченных стрептомицином больных его следует назначать лишь после лабораторного подтверждения чувствительности выделенных микроорганизмов.

При сочетанном применении стрептомицина с другими антибиотиками лекарственная устойчивость развивается значительно медленнее (см. JIекарственная устойчивость микроорганизмов). В связи с широким распространением стрептомициноустойчивых штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов — возбудителей гнойно-воспалительных процессов, показания к его назначению при лечении инфекций нетуберкулезной этиологии резко ограничены.

При туберкулезе стрептомицина сульфат применяют в комплексе с ПАСК, фтивазидом и другими туберкулостатическими препаратами первого или второго ряда. Недопустимо сочетанное применение препарата с канамицином (см.) или флоримицином (см.) вследствие возможной суммации нейротоксического эффекта. Стрептомицина сульфат назначают внутримышечно, местно, в виде аэрозолей, внутритрахеально, внутрикостно, в полости, внутрь. Внутримышечно взрослым антибиотик вводят в дозе 0,5—1 г. Высшая разовая доза 1 г, высшая суточная 2 г. Для больных с весом тела менее 50 кг и лиц старше 60 лет суточная доза обычно не должна превышать 0,75 г. Детям препарат назначают в зависимости от возраста: до 3 мес. 0,01 г/кг; от 3 до 6 мес. 0,015 г/кг; от 6 мес. до 2 лет 0,02 г/кг; до 4 лет высшая разовая доза 0,15 г, высшая суточная доза 0,3 г; 5—6 лет высшая суточная доза 0,3 г, 7—9 лет высшая суточная доза 0,4 г, 10—14 лет высшая суточная доза 0,5 г.

При лечении инфекций, вызываемых грамотрицательными и грам-положительными микроорганизмами, суточную дозу вводят дробно, в 3—4 приема, с интервалом 6— 8 час. При туберкулезе допустимо введение всей суточной дозы один раз в сутки. Однако в первые 2—3 дня лечения антибиотик вводят по 0,5 г 2 раза в день. Детям при туберкулезе препарат назначают из расчета 10—20 мг/кг, но не более 1 г в сутки. Курсовую дозу препарата устанавливают индивидуально /для каждого больного в зависимости от характера и формы заболевания, эффективности лечения и переносимости препарата.

Применение стрептомицина сульфата ограничивают при явлениях повышенной чувствительности больных к препарату, функциональных расстройствах слухового и вестибулярного аппаратов. Его применяют с осторожностью при нарушении выделительной функции почек, при тяжелых формах гипертонической болезни, после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение стрептомицина сульфатом следует проводить под тщательным врачебным наблюдением, систематически исследуя в процессе лечения функцию VIII пары черепно-мозговых нервов, состояние выделительной функции почек, гематол. показатели. У больных с нарушенной выделительной функцией почек суточная доза не должна превышать 0,5 г при клиренсе эндогенного креатинина 50— 60 мл/мин и 0,4 г при снижении клубочковой фильтрации до 40 мл/мин. Стрептомицина сульфат выпускают во флаконах по 250, 500. мг и 1 г.

Стрептосульмицина сульфат по антибактериальной активности и химиотерапевтическому действию не отличается от стрептомицина сульфата, его преимуществом является меньшая общая токсичность. Показания к применению стрептосульмицина сульфата те же, что и для стрептомицина сульфата. Стрептосульмицина сульфат применяют внутримышечно в разовой дозе 0,5 — 1 г. Высшая разовая доза 1 г, высшая суточная 2 г. Детям до 3 мес. препарат назначают в суточной дозе 10 мг/кг, от 3 до 6 мес. 15 мг/кг, от 6 мес. до 14 лет 20 мг/кг (не более 1 г в сутки). Суточную дозу препарата при лечении туберкулеза вводят 1 раз в сутки или распределяют на два приема. Стрептосульмицина сульфат выпускают во флаконах по 0,25; 0,5 и 1 г.

Хлоркальцмевый комплекс стрептомицина по спектру действия, фармакол. свойствам, особенностям фармакокинетики не отличается от стрептомицина сульфата. Его применяют при лечении менингита туберкулезной этиологии в случаях его поздней диагностики и тяжелого течения, а также при непереносимости препаратов гидразида изони-котиновой к-ты (ГИНК). Хлор-кальциевый комплекс стрептомицина вводят внутримышечно и эндо-люмбально. Детям при менингите его вводят в спинномозговой канал в следующих дозах: до 3 лет 0,01 — 0,015 г; от 3 до 7 лет 0,015—0,025 г; от 7 до 14 лет 0,03—0,05 г. Для взрослых суточная доза хлоркальци-евого комплекса стрептомицина составляет 0,075—0,15 г. Общее число эндолюмбальных введений препарата не должно превышать 10. Для введения в спинномозговой канал используют только свежеприготовленный стерильный изотонический р-р хлорида натрия или стерильную дистиллированную воду (2— 3 мл). При внутримышечном введении разовая доза взрослых составляет 0,5—1 г, суточная 1 г, высшая суточная доза 2 г. Препарат выпускают во флаконах по 0,1, 0,2 и 0,5 г.

Кроме двух основных лекарственных форм на основе стрептомицина (стрептомицина сульфата, хлор-кальциевого комплекса стрептомицина), выпускают также комбинированные соли на его основе: стрепто-салюзид (моносульфат стрептоми-циновой соли 2-карбокси-3,4-ди-метоксибензаль-и зоникотинои л -гид-разона) и стрептогинк-паскат (па-рааминосалицнловая соль стрептоми-циллиден-изоникотиноилгидразона). Показания к назначению этих препаратов те же, что и при применении других лекарственных форм стрептомицина.

Стрептосалюзид наиболее целесообразно назначать в тех случаях, когда применение других противотуберкулезных препаратов невозможно или сопровождается побочными реакциями. Стрептосалюзид применяют внутримышечно, интра-трахеально, ингаляционно. Взрослым препарат вводят внутримышечно 0,5—2 г в сутки за один прием. Суточные дозы для детей от 3 до 5 лет 0,25—0,3 г; от 6 до 9 лет 0, 4—0,5 г; от 10 до 12 лет 0,6—0,7 г; от 13 до 15 лет 0,08—0,09 г. Препарат выпускают во флаконах по 0,5 и 1 г.

Стрептогинк-паскат используют при лечении форм туберкулеза, вызванных микобактериями, чувствительными к стрептомицину и препаратам группы ГИНК. Вводят внутримышечно, суточная доза для взрослых 2 г. Препарат выпускают во флаконах по 0,5 и 1 г.

Дигидрострептомицин выпускают в виде его парааминосалициловой соли пасомицина (см.). Пасомицин наиболее целесообразно применять при туберкулезе, сочетающемся с заболеваниями жел.-киш. тракта, когда прием ПАСК внутрь сопровождается побочными реакциями. Устойчивость микобактерий к па-сомицину развивается медленнее, а степень ее ниже, чем устойчивость к стрептомицину и ПАСК. Препарат назначают взрослым внутримышечно, в полости, местно в суточной дозе 1 г, детям — в зависимости от возраста. Выпускают во флаконах по 0,5 и 1 г.

Таблица. АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР СТРЕПТОМИЦИНА

Библиография: Навашин С. М. иФоми-н а И. П. Рациональная антибиотикотерапия, с. 216, М., 1982.

С. М. Навашин, И. П. Фомина.